神経ガイダンス因子による神経-代謝連関を介した骨髄ニッチ制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21J12329
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山口 勇太 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2021-04-28 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 神経・代謝・造血連関 / 骨髄ニッチ / セマフォリン / 神経ガイダンス因子 / 神経免疫

研究開始時の研究の概要

セマフォリンは神経ガイダンス因子として同定された分子であるが, 当研究室の成果によって免疫・炎症制御にも関わる重要な分子群であることが明らかとなった. 本研究では, セマフォリンによる神経-代謝連関を介した骨髄ニッチ機能制御を明らかにすることで, 一つの分子がシステム全体の「ハブ」の役割を担うという新たな視点を得ることができる. この視点から生体システムの連関を俯瞰することで, これまでの分子各論的な見方だけでは見えてこなかった各生体システム間の相互作用の新たな解明や発見といった, 生命科学の発展において重要なブレークスルーをもたらすと考える.

研究実績の概要

近年、疾患の病態解明において、細胞ー細胞あるいは、システムーシステムの連関の重要性が明らかとなってきた。申請者は神経ガイダンス因子セマフォリン6D（Sema6D）欠損マウスの解析から、１）骨髄における交感神経分布の亢進、高脂肪食（HFD）負荷における２）肥満抵抗性と３）造血異常といった、３つの異なるシステム変容を同時にきたすことを見出した。すなわち、Sema6Dが神経・代謝・造血システムの「ハブ」として機能している可能性が示唆された。これら神経・代謝・造血システムは生体機能の維持に欠かせないものであり、そのメカニズム解明は医学・医療の発展に大きく貢献するものと考える。本研究では「Sema6Dによる神経-代謝連関を介した骨髄ニッチ機構制御メカニズムの解明」を目指し、骨髄に焦点を当てて研究を進めてきた。本年度は、セマフォリンの結合分子であるプレキシンA4（PlexinA4）ノックアウトマウスの解析によって、HFD負荷における肥満抵抗性と造血異常がSema6D―PlexinA4分子シグナルに依存したものであることがわかった。また、放射線照射や抗癌剤に対しても、Sema6D欠損マウスが造血異常をきたすことが明らかとなった。様々な生体ストレスに対する応答としての造血変化が、Sema6Dという「ハブ分子」によって制御されていることが示唆された。本研究によって、Sema6Dによる神経-代謝連関を介した骨髄ニッチ機構制御メカニズムの一端が明らかとなった。今後、Sema6DあるいはPlexinA4発現細胞をターゲットとした特異的な治療開発につながる可能性が期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A sex-biased imbalance between Tfr, Tph, and atypical B cells determines antibody responses in COVID-19 patients (2023)
  • 著者名/発表者名: S?ndergaard Jonas N?rskov、Tulyeu Janyerkye、Edahiro Ryuya、Shirai Yuya、Yamaguchi Yuta、Murakami Teruaki、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Hirata Haruhiko、Takeda Yoshito、Okuzaki Daisuke、Sakaguchi Shimon、Kumanogoh Atsushi、Okada Yukinori、Wing James Badger
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 4
  • DOI: 10.1073/pnas.2217902120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistence of SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and anti-Omicron IgG induced by BNT162b2 mRNA vaccine in patients with autoimmune inflammatory rheumatic disease: an explanatory study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y、Nameki S、Kato Y、Saita R、Sato T、Nagao S、Murakami T、Yoshimine Y、Amiya S、Morita T、Okita Y、Kawasaki T、Fujimoto J、Ueda Y、Maeda Y、Watanabe A、Takamatsu H、Nishida S、Shima Y、Narazaki M、Kumanogoh A
  • 雑誌名: The Lancet Regional Health - Western Pacific 巻: 32 ページ: 100661-100661
  • DOI: 10.1016/j.lanwpc.2022.100661
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin 6D?expressing mesenchymal cells regulate IL-10 production by ILC2s in the lung (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito Maiko、Nakanishi Yoshimitsu、Motomura Yasutaka、Takamatsu Hyota、Koyama Shohei、Nishide Masayuki、Naito Yujiro、Izumi Mayuko、Mizuno Yumiko、Yamaguchi Yuta、Nojima Satoshi、Okuzaki Daisuke、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 11 ページ: 1486-1486
  • DOI: 10.26508/lsa.202201486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The proliferative activity levels of each immune cell population evaluated by mass cytometry are linked to the clinical phenotypes of systemic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajihara Akiko、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Konaka Hachiro、Murakami Teruaki、Yamaguchi Yuta、Koyama Shohei、Takamatsu Hyota、Nishide Masayuki、Maeda Yuichi、Watanabe Akane、Nishida Sumiyuki、Hirano Toru、Shima Yoshihito、Narazaki Masashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 35 号: 1 ページ: 27-41
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consecutive BNT162b2 mRNA vaccination induces short-term epigenetic memory in innate immune cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuta et al.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 22 ページ: 393-393
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation proteomics of serum extracellular vesicles combined with single-cell RNA sequencing identifies MACROH2A1 associated with refractory COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Takahiro、Takeda Yoshito、Edahiro Ryuya、Shiroyama Takayuki、Hirata Haruhiko、Adachi Jun、Okada Yukinori、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 393-393
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00243-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid attenuation of anti-SARS-CoV-2 antibodies in patients with musculoskeletal diseases in whom intensive immunosuppressive therapies were reinitiated after COVID-19: comment on the article by Curtis et al (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Masashi、Kawada Shoji、Shimagami Hiroshi、Fujii Naoko、Matsukawa Kazuki、Ishikawa Nachi、Kawamoto Keisuke、Higa Shinji、Ishida Yutaka、Ogata Atsushi、Yamaguchi Yuta、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 74 号: 4 ページ: 726-728
  • DOI: 10.1002/art.42003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked increase of interferon-β after BNT162b2 mRNA vaccination: a case of polyarthritis with pleurisy (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimagami Hiroshi、Yamaguchi Yuta、Kato Yasuhiro、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 15 号: 3 ページ: e246533-e246533
  • DOI: 10.1136/bcr-2021-246533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BNT162b2 mRNAワクチンによるエピジェネティック変化を伴った一過性のI型IFN応答の増強 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口 勇太、加藤 保宏、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会
• [学会発表] BNT162b2 mRNAワクチンによる自然免疫細胞の短期的なエピジェネティック変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口 勇太、加藤 保宏、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] BNT162b2 mRNAワクチンによって誘導される単球の短期的エピジェネティックメモリー (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口 勇太、加藤 保宏、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Short-term epigenetic memory in monocytes induced by BNT162b2 mRNA vaccine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuta Yamaguchi, Yasuhiro Kato, Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
• [学会発表] Regulation of the bone marrow niche by an axon guidance molecule (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuta Yamaguchi, Yoshimitsu Nakanishi, Sujin Kang, Atsushi Kumanogoh.
  • 学会等名: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages, Osaka, Japan, June, 2021.
  • 国際学会
• [図書] キャッスルマン病, TAFRO症候群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉崎和幸、川上純、山口勇太、西田純幸ら
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: フジメディカル出版
  • ISBN: 9784862702500