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標的タンパク質同定を通じたパラトーシス誘導分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21J12424
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関東京理科大学

研究代表者

横井 健汰  東京理科大学, 薬学部, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードイリジウム錯体 / プログラム細胞死 / パラトーシス / カルシウムイオン / ミトコンドリア / 小胞体 / 光親和性標識法
研究開始時の研究の概要

プログラム細胞死の分子機構を解明することは、がんの生存、増殖を理解する上で重要な研究課題である。申請者らはイリジウム錯体を基盤とするがん細胞選択的な抗がん剤の開発を通じて、カチオン性ペプチド鎖を有する錯体がプログラム細胞死の一つであるパラトーシスを誘導することを明らかにした。本研究では、光親和性標識法を用いたパラトーシス誘導金属錯体の標的分子の同定とパラトーシス誘導機構の解明を目的とする。光反応性基であるジアジリン基を導入した錯体の合成、光照射による標的分子との共有結合形成、タンパク質の分離・精製、プロテーオム解析による標的分子の同定によりパラトーシスが誘導される際の分子機構を明らかにする。

研究実績の概要

プログラム細胞死は細胞の生存、組織や器官形成に重要な役割を果たしており、その分子機構を解明することは新規抗がん剤の開発につながる。近年、新たなプログラム細胞死として、パラトーシス(Paraptosis)が注目されている。パラトーシスはミトコンドリア内のカルシウムイオン濃度上昇に由来する細胞質または細胞内小器官の液胞化が特徴として報告されているが、その分子機構は複雑で解明は十分に進んでいない。
申請者らは、高い発光効率を有するシクロメタレート型イリジウム(Ir)錯体にカチオン性ペプチド鎖を導入したハイブリッド錯体(IPHs)を設計、合成し、IPHsがJurkat細胞(ヒト白血病性がん細胞)の細胞死を誘導すること、死細胞中で発光するプローブとして機能することを報告した。その細胞死はパラトーシスに分類され、小胞体とミトコンドリアの膜融合に起因する直接的なカルシウムイオン輸送、濃度上昇を誘導することを見出し、従来報告されていたパラトーシスをParaptosis I、IPHsによるパラトーシスをParaptosis IIとして報告した。本年度は、光親和性標識法によるIPHsの標的分子同定、より詳細なパラトーシス誘導経路の解明を目的に研究を行った。
光照射により標的分子と共有結合を形成するジアジリン基を導入したIPHsを設計、合成、Jurkat細胞に対して光照射を行い、抽出したタンパク質をSDS-PAGEにより分析したところ、15-20 kDaにIr錯体由来の発光を有するタンパク質が検出された。次に、本タンパク質を詳細に分析するために、2次元電気泳動を行ったが、Ir錯体由来の発光は検出されなかった。この理由として、タンパク質の総量が少なかったこと、泳動ゲルの固定化に使用した酸によってIr錯体が分解したことが考えられる。今後は、上記の問題解決に努め、標的タンパク質を同定する予定である。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 16件、 招待講演 6件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Development of Wireless Power-Transmission-Based Photodynamic Therapy for the Induction of Cell Death in Cancer Cells by Cyclometalated Iridium(III) Complexes2023

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi, Yoshitaka Yasuda, Azusa Kanbe, Takehiro Imura, Shin Aoki
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 28 号: 3 ページ: 1433-1433

    • DOI

      10.3390/molecules28031433

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Post-complexation Functionalization of Cyclometalated Iridium(III) Complexes and Applications to Biomedical and Material Sciences2022

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Yosuke Hisamatsu, Chandrasekar Balachandran, Yuichi Tamura, Tomohiro Tanaka
    • 雑誌名

      Topics in Current Chemistry

      巻: 380 号: 5 ページ: 36-36

    • DOI

      10.1007/s41061-022-00401-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Induction of Paraptosis by Cyclometalated Iridium Complex-Peptide Hybrids and CGP37157 via a Mitochondrial Ca<sup>2+</sup> Overload Triggered by Membrane Fusion between Mitochondria and the Endoplasmic Reticulum2022

    • 著者名/発表者名
      Yokoi Kenta、Yamaguchi Kohei、Umezawa Masakazu、Tsuchiya Koji、Aoki Shin
    • 雑誌名

      Biochemistry

      巻: 61 号: 8 ページ: 639-655

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.2c00061

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design, Synthesis, and Anticancer Activity of Triptycene?Peptide Hybrids that Induce Paraptotic Cell Death in Cancer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Kohei、Yokoi Kenta、Umezawa Masakazu、Tsuchiya Koji、Yamada Yasuyuki、Aoki Shin
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chemistry

      巻: 33 号: 4 ページ: 691-717

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.2c00076

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Post-complexation functionalizationによるシクロメタレート型イリジウム(III)錯体の機能化と生命科学および材料科学への応用—金属錯体をビルディングブロックとする機能性分子の創製—2021

    • 著者名/発表者名
      Aoki Shin、Yokoi Kenta、Balachandran Chandrasekar、Hisamatsu Yosuke
    • 雑誌名

      有機合成化学協会誌

      巻: 79 号: 12 ページ: 1113-1124

    • DOI

      10.5059/yukigoseikyokaishi.79.1113

    • NAID

      130008127548

    • ISSN
      0037-9980, 1883-6526
    • 年月日
      2021-12-01
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Anticancer Properties of Bis and Mono(cationic peptide) Hybrids of Cyclometalated Ir(III) Complexes: Effect of the Number of Peptide Units on Anticancer Activity2021

    • 著者名/発表者名
      H. Jebiti, Y. Tamura, K. Yokoi, C. Balachandran, M. Umezawa, K. Tsuchiya, Y. Yamada, and S. Aoki,
    • 雑誌名

      European Journal of Inorganic Chemistry

      巻: 2021 号: 18 ページ: 1796-1814

    • DOI

      10.1002/ejic.202100154

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cyclometalated Iridium(III) Complex?Cationic Peptide Hybrids Trigger Paraptosis in Cancer Cells via an Intracellular Ca2+ Overload from the Endoplasmic Reticulum and a Decrease in Mitochondrial Membrane Potential2021

    • 著者名/発表者名
      Balachandran Chandrasekar、Yokoi Kenta、Naito Kana、Haribabu Jebiti、Tamura Yuichi、Umezawa Masakazu、Tsuchiya Koji、Yoshihara Toshitada、Tobita Seiji、Aoki Shin
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 号: 22 ページ: 7028-7028

    • DOI

      10.3390/molecules26227028

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Induction of Paraptosis, a Class of Programmed Cell Death, in Cancer Cells by the Hybrid Compounds of Cyclometalated Iridium(III) Complexes and Triptycenes with Peptides2023

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Kanbe Azusa, Kohei Yamaguchi, Mayuka Nii, Masaki Kakihana, Nozomi Narushima, Chandrasekar Balachandran
    • 学会等名
      The 5th International Conference on Pharma Research and Development (Pharma R & D 2023)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Design and Synthesis of Optically Pure Triscyclometalated Iridium(III) Complexes via Diastereomeric Intermediates2022

    • 著者名/発表者名
      Azusa Kanbe, Kenta Yokoi, Yasuyuki Yamada, Daiji Ogata, Junpei Yuasa, Shin Aoki
    • 学会等名
      9th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences (iPoPS2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design and Synthesis of Cyclometalated Iridium Complex-Peptide Hybrids for the Inductionof Programmed Cell Death in Cancer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi
    • 学会等名
      9th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences (iPoPS2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Photophysical Properties of Optically Pure Triscyclometalated Iridium(III) Complexes Synthesized via Diastereomeric Intermediates2022

    • 著者名/発表者名
      Azusa Kanbe, Kenta Yokoi, Yasuyuki Yamada, Junpei Yuasa, Shin Aoki
    • 学会等名
      8th Asian Conference on Coordination Chemistry (ACCC8)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Cyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids that Induce Paraptotic Programmed Cell Death in Cancer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran
    • 学会等名
      The Asian Conference on Coordination Chemistry (ACCC8)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Optical Resolution of Cyclometalated Iridium(III) Complexes via Diastereomeric Intermediates and Biological Evaluation of Optically Pure Ir(III) Complex-Peptide Hybrids2022

    • 著者名/発表者名
      Azusa Kanbe, Kenta Yokoi, Yasuyuki Yamada, Daiji Ogata, Junpei Yuasa, Shin Aoki
    • 学会等名
      錯体化学第72回討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Design and Synthesis of Hybrid Compounds of Cyclometalated Iridium(III) Complexes and Triptycenes with Basic Peptides that Induce Paraptosis in Cancer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Kohei Yamaguchi, Azusa Kanbe, Mayuka Nii, Chandrasekar Balachandran, Masaki Kakihana
    • 学会等名
      The 3rd International Conference on Pharmacology and Toxicology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Design and Synthesis of Metal Complex-Peptide Hybrids that Possess Dual Functions as Paraptosis Inducers in Cancer Cells and Detectors of Dead Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Chancrasekar Balachandran, Azusa Kanbe
    • 学会等名
      The 10th Asian Symposium on Bioinorganic Chemistry (AsBIC10)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Induction of Paraptosis in Cancer Cells by Cyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids via Intracellular Ca2+-Dependent Pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, Jebiti Haribabu, Masakazu Umezawa, Koji Tsuchiya, Shin Aoki
    • 学会等名
      4th International Webinar on Chemistry and Pharmaceutical Sciences
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 抗マラリヤ薬アモジアキンをリード化合物とした抗SARS-CoV-2治療薬の創製2022

    • 著者名/発表者名
      田中 智博、横井 健汰、佐藤 秀哉、森田 都望恵、岡本 実佳、外山 政明、馬場 昌範、青木 伸
    • 学会等名
      日本薬学会第142回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ジアステレオマー生成を経由するシクロメタレート型イリジウム(III)錯体の光学分割2022

    • 著者名/発表者名
      神戸 梓、横井 健汰、山田 泰之、青木 伸
    • 学会等名
      日本薬学会第142回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドによるパラトーシス誘導と分子機構の解明―小胞体-ミトコンドリア接着因子の検討―2021

    • 著者名/発表者名
      横井 健汰、青木 伸
    • 学会等名
      ケミカルバイオロジー学会第15回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Design and Synthesis of Hybrid Compounds of Cyclometalated Iridium(III) Complexes for the Theranostics of Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Shin Aoki, Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, Haribabu Jebiti, Azusa Kanbe, Yuichi Tamura
    • 学会等名
      21th Tetrahedron Symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドによるがん細胞のプログラム細胞死誘導と分子メカニズム解明2021

    • 著者名/発表者名
      横井 健汰、Chandrasekar Balachandran、Haribabu Jebiti、小山田 有沙、梅澤 雅和、土屋 好司、青木 伸
    • 学会等名
      第15回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] がん細胞のプログラム細胞死誘導を目的としたトリプチセンーペプチドハイブリッドの設計・合成及び生物活性評価2021

    • 著者名/発表者名
      山口 晃平、横井 健汰、青木 伸
    • 学会等名
      第65回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] カチオン性環状ペプチドを導入したイリジウム(III)錯体ーペプチドハイブリッドの設計・合成と生物活性評価2021

    • 著者名/発表者名
      小山田 有沙、横井 健汰、吉村 弥生、青木 伸
    • 学会等名
      第65回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] シクロメタレート型イリジウム錯体―ペプチドハイブリッドによるパラトーシス誘導と分子機構の解明―小胞体-ミトコンドリア接着因子の検討―2021

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi, Shin Aoki
    • 学会等名
      錯体化学第71回討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Anticancer Activity of Amphiphilic Anticancer Agents having Cationic Peptides for the Induction of Programmed Cell Death in Cancer Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Kohei Yamaguchi, Kenta Yokoi, Shin Aoki
    • 学会等名
      International Research Network Initiative (IRNI) and 8th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences 2021 (iPoPS2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Induction of Paraptosis in Cancer Cells by Cyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids and its Mechanistic Study2021

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi, Jebiti Haribabu, Chandrasekar Balachandran, Masakazu, Umezawa, Koji Tsuchiya, Shin Aoki
    • 学会等名
      AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ワイヤレス電力伝送による光線力学療法に向けたがん細胞を用いた基礎実験2021

    • 著者名/発表者名
      安田 祥隆、居村 岳広、堀 洋一、横井 健汰、神戸 梓、垣花 真暉、青木 伸
    • 学会等名
      無線電力伝送研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Design and synthesis of triscyclometalated iridium(III) complex-peptide hybrids that induce paraptosis-like cell death of cancer cells via intracellular Ca2+-dependent pathway2021

    • 著者名/発表者名
      Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, Masakazu, Umezawa, Koji Tsuchiya, Aleksandra Mitric, Shin Aoki
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021 (Pacifichem 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Anticancer Activity of Cyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrid that Have a Cationic Cyclic Peptide2021

    • 著者名/発表者名
      Arisa Koyamada, Kenta Yokoi, Chandrasekar Balachandran, Masakazu, Umezawa, Koji Tsuchiya, Shin Aoki
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021 (Pacifichem 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design and Synthesis of Optically Pure Triscyclometalated Iridium(III) Complex-Peptide Hybrids for the Use in Biological and Material Sciences2021

    • 著者名/発表者名
      Azusa Kanbe, Kenta Yokoi, Seiya Nakagawa, Tomohiro, Tanaka, Hitomi Motomura, Kazunori Akimoto, Shin Aoki
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021 (Pacifichem 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Anti-SARS-CoV-2 Activity of Amodiaquine Analogs2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoe Morita, Tomohiro Tanaka, kenta Yokoi, Hidetoshi Sato, Mika Okamoto, Masaaki Toyama, Masanori Baba, Shin Aoki
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021 (Pacifichem 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design, Synthesis, and Anticancer Activity of Triptycene-Peptide Hybrids for Inducing Programmed Cell Death in Cancer Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Kohei Yamaguchi, Kenta Yokoi, Shin Aoki
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2021 (Pacifichem 2021)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] 抗SARS -CoV-2薬2022

    • 発明者名
      馬場昌範、岡本実佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
    • 権利者名
      馬場昌範、岡本実佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 取得年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 抗SARS -CoV-2薬2021

    • 発明者名
      馬場昌範、岡本実佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
    • 権利者名
      馬場昌範、岡本実佳、外山政明、青木伸、田中智博、横井健汰
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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