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消化管生理機能の小児特性解析に基づく薬物吸収動態予測とその小児製剤設計への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21J12535
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

鈴木 悟  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード消化管吸収 / 生理学的薬物速度論 / モデリング&シミュレーション / 消化管生理機能 / 小児製剤 / 数理モデル / 消化管内水分 / 薬物動態学
研究開始時の研究の概要

経口医薬品における特殊製剤研究の中で、小児領域を対象にした製剤開発の促進は、近年、喫緊の課題として国際規模で取り上げられている。しかし、小児における消化管生理環境・機能は成人とは異なっている上、小児製剤にはシロップ剤をはじめ、徐放性製剤や口腔内崩壊錠などの特殊製剤の適応が期待されており、その吸収動態を考察するためには生理学的、製剤学的および薬物動態学的知見を含めた統合的な解析が必要となる。そこで本研究では、消化管生理環境・機能と薬物動態制御因子に対する小児特性解析を試み、それらの結果と小児製剤が有する物理化学的影響を組み込んだ生理学的薬物吸収動態予測モデルの構築に挑む。

研究実績の概要

本年度は、前年度に構築した新規薬物吸収動態予測モデルにより消化管内水分動態変動が及ぼす薬物吸収への影響に関する定量的解析と消化管水分動態に対する浸透圧の影響のモデル化および小児特性解析を試みた。
前年度に構築した新規モデルを用いた解析より、薬物吸収に対する水分動態変動の影響は、その膜透過性に応じて異なることが示された。しかし、機能性タンパク質の基質薬物の場合は、非線形性を示す投与量範囲においては、薬物の膜透過性にかかわらず、水分動態変動の影響を受けることが示された。
次に、消化管内水分動態の制御因子として浸透圧に着目し、消化管内水分量に及ぼす浸透圧の影響のモデル化を目的として、非吸収性化合物(FD-4)および標識水([3H]water)を用いたラットin situ実験により、各浸透圧に調製したmannitol溶液を用いて、見掛けおよび真の水分吸収/分泌挙動を経時的に定量評価した。得られた結果に基づいて、経時的な浸透圧変動に依存した水分吸収/分泌を考慮することで、浸透圧に起因した消化管内水分変動のモデル化に成功した。
一方、小児における浸透圧の感受性が成人と同様であるかは不明である。そこで、溶液浸透圧が消化管水分量に及ぼす影響について小児-成人間の比較検討を試みた。FD-4を含む精製水および高張mannitol溶液を用い、小児および成人モデルとして3週齢および8週齢ラット消化管における水分量をin situ実験により評価した。その結果、精製水および高張mannitol溶液を投与した際、8週齢ラットに比べ3週齢ラットにおいて高い水分吸収性および分泌性が示され、浸透圧に対する感受性には年齢差があることが示唆された。
以上、本検討により得られた知見を統合した数理モデルを用いることで、今後、シロップ剤を含めた小児製剤設計の最適化に貢献できるものと期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Quantitative Analysis of Gastrointestinal Water Dynamics by Means of a Physiologically Based Fluid Kinetic Model2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Satoru、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
    • 雑誌名

      The AAPS Journal

      巻: 25 号: 3

    • DOI

      10.1208/s12248-023-00809-2

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Model Analysis of the Apparent Saturation Kinetics of Purine Nucleobase Uptake in Cells co-Expressing Transporter and Metabolic Enzyme2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Satoru、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
    • 雑誌名

      Pharmaceutical Research

      巻: 38 号: 9 ページ: 1585-1592

    • DOI

      10.1007/s11095-021-03086-w

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] CYP3A基質/阻害薬の消化管吸収動態解析に基づく薬物間相互作用リスク評価2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木悟、白坂善之、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 放出制御製剤の最適化を指向したCYP3A4基質薬物の消化管吸収動態変動解析2022

    • 著者名/発表者名
      村山枝美果、白坂善之、鈴木悟、Peter Langguth、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 膜透過性/代謝活性の相互干渉に起因した薬物の消化管初回通過代謝とその定量的解析2022

    • 著者名/発表者名
      八杉優護、白坂善之、鈴木悟、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 生理学的薬物吸収動態モデルを用いたCYP3A4基質薬物の消化管吸収動態解析とその放出制御製剤設計への応用2022

    • 著者名/発表者名
      村山枝美果、白坂善之、鈴木悟、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬物動態学会 第37回年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Quantitative Analysis of the Impact of Controlled-Release Formulation on Oral Absorption and Bioavailability of P-gp/CYP3A4 Substrates2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Shirasaka, Emika Murayama, Yugo Yasugi, Satoru Suzuki, Peter Langguth, Ikumi Tamai
    • 学会等名
      4th International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products, 2022 Lessons from the past shaping the future
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 薬物の消化管初回通過代謝における膜透過性/代謝活性の相互干渉とその細胞動態解析2022

    • 著者名/発表者名
      八杉優護、白坂善之、鈴木悟、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬学会 第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 消化管内薬物動態解析に基づくCYP3Aを介した薬物間相互作用の定量的予測2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木悟、白坂善之、村山枝美果、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬物動態学会 第36回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 消化管内水分動態を組み込んだ生理学的薬物吸収動態モデルの構築2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木悟
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2021/第29回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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