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消化管ホルモンを介した水分動態制御機構とその変動要因の定量的解析

研究課題

研究課題/領域番号 21J12536
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

鮒井 悠汰  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード薬物動態 / 消化器毒性 / 下痢 / 消化管水分 / 消化管ホルモン / セロトニン / トランスポーター / 腸内細菌
研究開始時の研究の概要

有効かつ安全な経口医薬品開発を実現する上で、薬物吸収に関わる生理環境(特に消化管内水分挙動)ならびにその変動要因を理解することは重要である。本研究では、主に消化管で産生・分泌される消化管ホルモンに着目し、その消化管動態を介した水分動態制御機構と変動要因 (浸透圧、薬剤、腸内細菌など)の定量的解析を行い、それを基盤とした薬物の消化管吸収性/安全性(毒性)に対する高精度予測法の提唱を試みる。

研究実績の概要

本研究では、「消化管ホルモンシステムと一連の水分調節機構が関連している可能性」に着目し、薬物の消化管吸収性/安全性(毒性)に対する高精度予測法の提唱を試みた。
前年度までに、metforminによる消化器毒性(下痢症状)が、消化管管腔に存在する5-HTの再吸収の阻害に伴う、管腔内5-HTの上昇に起因している可能性を示した。当該年度は、消化管管腔に存在する5-HTの生理的意義ならびに薬物作用/応答性を明らかにすることを目的として、5-HTに着目した水分調節機構解析の詳細な解析を行った。その結果、5-HTによるクロライドイオンチャネル(CFTR)活性変動に起因した水分調節機構の存在が示され、さらに、管腔内5-HTの上昇に起因した腸内細菌叢の変化が観察された。本研究成果は、消化管内水分挙動が、管腔内5-HT動態に起因する可能性を示唆しており、消化管内水分調節に関わる新たな生理機構を提唱するものである。以上の結果から、経口医薬品を含む外的刺激により消化管内における5-HT動態が変動した場合、消化管水分挙動を含む消化管生理環境の恒常性が破綻する可能性が示唆され、その応答性を理解することの重要性が示された。
一方、当該年度では、消化管クリプト由来の消化管オルガノイドを活用した消化器毒性評価法の有用性を試みた。これまでに検討してきたmetforminによる消化器毒性については、複雑な毒性機構を有するため、既存のin vitro評価系では評価できないという問題点があった。そこで消化管生理環境を反映できる可能性を有する消化管オルガノイドを活用した膨張試験による評価を試みた。本検討より、本評価系が医薬品による複雑な消化管生理異常を反映できる効果的な評価系であることが示唆された。今後、メカニズムに裏打ちされた毒性評価システムの確立を目指した更なる研究展開が望まれる。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Effect of ingested fluid volume and solution osmolality on intestinal drug absorption: Impact on drug interaction with beverages2022

    • 著者名/発表者名
      Funai Yuta、Takemura Miyuki、Inoue Katsuhisa、Shirasaka Yoshiyuki
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmaceutical Sciences

      巻: 172 ページ: 106136-106136

    • DOI

      10.1016/j.ejps.2022.106136

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 3CL Protease Inhibitors with an Electrophilic Arylketone Moiety as Anti-SARS-CoV-2 Agents2021

    • 著者名/発表者名
      Konno S、Kobayashi K、Senda M、Funai Y、Seki Y、Tamai I、Schakel L、Sakata K、Pillaiyar T、Taguchi A、Taniguchi A、Gutschow M、Muller CE.、Takeuchi K、Hirohama M、Kawaguchi A、Kojima M、Senda T、Shirasaka Y、Kamitani W、Hayashi Y
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 65 号: 4 ページ: 2926-2939

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.1c00665

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 薬物性消化器毒性解析 (2): 水分調節機能に及ぼす消化管内セロトニン動態の影響2022

    • 著者名/発表者名
      鮒井悠汰、白坂善之、関裕太、浅地英、大島浩子、大島正伸、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 薬物性消化器毒性解析 (1): トランスポーターを介したセロトニン動態変動とその腸内細菌叢への影響2022

    • 著者名/発表者名
      関裕太、白坂善之、鮒井悠汰、浅地英、玉井郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] セロトニン動態変動に起因した薬物性消化器毒性の発現機構解析2021

    • 著者名/発表者名
      鮒井 悠汰、白坂 善之、関 裕太、玉井 郁巳
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第36年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Mechanistic analysis of drug-induced gastrointestinal toxicity caused by altered disposition of serotonin2021

    • 著者名/発表者名
      鮒井 悠汰、白坂 善之、関 裕太、浅地 英、玉井 郁巳
    • 学会等名
      日本薬物動態学会 第36回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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