| 研究課題/領域番号 |
21J13397
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
井口 明優 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / マイクログリア / TREM2 / INPP5D |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD）の発症機序においては、免疫担当細胞であるミクログリアの神経保護的な役割が重要視されている。ミクログリアはADの原因物質である凝集したアミロイドβの周囲に集簇し神経細胞をその毒性から保護する。この過程には受容体分子であるTREM2が必要であるがその詳細な活性化機序はほとんど不明である。そこで、本研究では、TREM2活性化をモニターできる細胞系を樹立しTREM2の活性制御因子を同定する。同定した分子について動物個体でも解析を行い、マイクログリアの神経保護機作用の分子基盤と病的意義を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病では脳内にAβと呼ばれる神経毒性を有する構造が形成されるが、脳内の免疫細胞であるマイクログリアはその周囲に集簇することで、神経保護的に働くことが知られており、TREM2シグナルがこの機能に必須であることがこれまでに明らかになっている。本研究の目的はTREM2活性制御候補因子の同定とマイクログリア機能に与える影響の解析である。
遺伝学的に介入したアルツハイマー病モデルマウスを用いた解析から、これまでにINPP5Dがミクログリアの集簇に関与することは示唆していたが、神経保護機能に関しても寄与する可能性が示唆された。そこで、TREM2機能欠損マウスに対してINPP5Dの欠損を行ったマウスにおいて、近年神経変性の指標として用いられている、脳脊髄液中のNeurofilament-L量の測定を行ったところ、INPP5Dの欠損により減少する傾向が見られた。このことから、INPP5Dがミクログリアの集簇を制御することで、神経保護機能を制御していることが示唆された。
また、これまでにTREM2活性評価系として作出していた、5xNFATレポーターミクログリア細胞株に対して、INPP5DやINPP5Dと関連するタンパク質に関してsiRNAを用いた発現減少を行った後、TREM2機能と関連のあるリガンドであるリポポリサッカライドによる刺激を行い、応答の解析を行ったところ、INPP5Dの発現減少でのみ、応答が増強する様子が確認された。このことから、定常状態でも、INPP5DがTREM2下流で働いている可能性があるということが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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