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抗トリパノソーマ活性を示す新規海洋天然物の探索と作用メカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 21J13608
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分37020:生物分子化学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

栗澤 尚瑛  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード海洋天然物 / 抗トリパノソーマ活性 / 全合成 / ケミカルバイオロジー / イヘヤミド / キネンゾリン / ヘドアミド / イエゾシド / 構造決定 / iezoside
研究開始時の研究の概要

アフリカ睡眠病をはじめとするトリパノソーマ原虫由来の感染症は、寄生虫が生息する熱帯諸国において深刻な被害をもたらしている。しかし、既存薬は薬剤耐性原虫の出現や副作用などの課題を抱えていることから、構造・作用標的ともに新規性の高いリード化合物の創出が望まれている。本研究では、特異なケミカルスペースを持つ探索源として海洋シアノバクテリアに着目し、強力な抗トリパノソーマ活性を示す新規海洋天然物を発見する。さらに、得られた化合物についてその作用メカニズムを明らかにし、有望なリード化合物の創出を目指す。

研究実績の概要

今年度は、昨年度に発見した強力な抗トリパノソーマ活性を示すヘドアミドの構造決定を行った。本化合物は多数の同一アミノ酸を含む巨大なペプチドであり、NMRを用いた構造決定は困難であった。そこで、化合物を部分酸加水分解し、得られたフラグメントの構造を決定した。これと天然物のMS/MS解析の結果を組み合わせることでその平面構造を決定した。また、得られたフラグメントをより強い条件で酸加水分解し、全ての立体化学を決定した。以上より、ヘドアミドが新規鎖状トリデカペプチドであることを明らかにした。現在、ヘドアミドの全合成研究を進めており、提唱構造や生物活性が正しいことを今後確認する。
また、抗トリパノソーマ活性および強い細胞毒性を示すイエゾシドについて、構造活性相関研究を行った。イエゾシドはペプチド、ポリケチド、糖の三成分で構成されていることから、具体的にどの部分が生物活性の発現に必須であるか確かめることを目的とし、ペプチド部分を省略した簡略体や糖を省略したアグリコン、脂肪酸の立体化学を変えたジアステレオマーなど計12種の類縁体を合成し、各種生物活性について評価した。論文未発表のため詳細は伏せるが、今後の研究に非常に有益な結果が得られた。
以上より、本研究課題で複数の海洋シアノバクテリア由来新規抗トリパノソーマ活性物質を発見し、その構造と生物活性を明らかにした。さらに、一部の化合物については全合成を達成し、構造活性相関や作用メカニズムにまで踏み込んだ研究を実施することができた。本研究を遂行することで得られた複数のリード化合物は、抗トリパノソーマ薬創出の足掛かりとして貢献することが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Total Synthesis of Caldorazole, a Potent Mitochondrial Respiratory Chain Inhibitor without Chiral Centers2023

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Yuta、Iwasaki Arihiro、Fujimura Haruka、Kudo Chihiro、Kurisawa Naoaki、Ohno Osamu、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 88 号: 5 ページ: 3208-3216

    • DOI

      10.1021/acs.joc.2c03007

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural Determination, Total Synthesis, and Biological Activity of Iezoside, a Highly Potent Ca2+-ATPase Inhibitor from the Marine Cyanobacterium Leptochromothrix valpauliae2022

    • 著者名/発表者名
      Kurisawa Naoaki, Iwasaki Arihiro, Teranuma Kazuya, Dan Shingo, Toyoshima Chikashi, Hashimoto Masaru, Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc

      巻: 144 号: 24 ページ: 11019-11032

    • DOI

      10.1021/jacs.2c04459

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isolation and Total Synthesis of Kinenzoline, an Antitrypanosomal Linear Depsipeptide Isolated from a Marine Salileptolyngbya sp. Cyanobacterium2021

    • 著者名/発表者名
      Kurisawa Naoaki、Otomo Keisuke、Iwasaki Arihiro、Jeelani Ghulam、Nozaki Tomoyoshi、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 86 号: 18 ページ: 12528-12536

    • DOI

      10.1021/acs.joc.1c00817

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] First Total Synthesis and Structure-Activity Relationship of Iheyamide A, an Antitrypanosomal Linear Peptide Isolated from a Dapis sp. Marine Cyanobacterium2021

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki Arihiro、Teranuma Kazuya、Kurisawa Naoaki、Rahmawati Yulia、Jeelani Ghulam、Nozaki Tomoyoshi、Gerwick William H.、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 84 号: 9 ページ: 2587-2593

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.1c00792

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Motobamide, an Antitrypanosomal Cyclic Peptide from a Leptolyngbya sp. Marine Cyanobacterium2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Hiroki、Iwasaki Arihiro、Kurisawa Naoaki、Suzuki Ryota、Jeelani Ghulam、Matsubara Teruhiko、Sato Toshinori、Nozaki Tomoyoshi、Suenaga Kiyotake
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 84 号: 5 ページ: 1649-1655

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.1c00234

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolomic Characterization of a cf. Neolyngbya Cyanobacterium from the South China Sea Reveals Wenchangamide A, a Lipopeptide with In Vitro Apoptotic Potential in Colon Cancer Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ding Lijian、Bar-Shalom Rinat、Aharonovich Dikla、Kurisawa Naoaki、Patial Gaurav、Li Shuang、He Shan、Yan Xiaojun、Iwasaki Arihiro、Suenaga Kiyotake、Zhu Chengcong、Luo Haixi、Tian Fuli、Fares Fuad、Naman C. Benjamin、Luzzatto-Knaan Tal
    • 雑誌名

      Marine Drugs

      巻: 19 号: 7 ページ: 397-397

    • DOI

      10.3390/md19070397

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規鎖状ペプチド hedoamide の構造と 生物活性2023

    • 著者名/発表者名
      栗澤 尚瑛, 岩﨑 有紘, Ghulam Jeelani, Yulia Rahmawati, 野崎 智義, 末永 聖武
    • 学会等名
      日本化学会第103回春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 強力なカルシウムポンプ阻害剤 iezoside の構造活性相関研究2023

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛, 寺沼 和哉, 岩﨑有紘, 豊島近, 末永聖武
    • 学会等名
      日本農芸化学会2023年度大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 新規ペプチド-ポリケチドハ イブリッド配糖体 iezoside の構造と生物活性2022

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛, 岩﨑有紘, 寺沼 和哉, 旦慎吾, 豊島近, 橋本勝, 末永聖武
    • 学会等名
      第34回海洋生物活性談話会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来ペプチド・ポリケチドハイブリッド配糖体 iezoside の合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      寺沼和哉, 栗澤尚瑛, 岩﨑有紘, 末永聖武
    • 学会等名
      日本化学会第102春季年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 新規 SERCA 阻害剤 iezoside の構造と生物活性2021

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛, 岩﨑有紘, 寺沼和哉, 旦慎吾, 豊島近, 末永聖武
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第 15 回年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規ペプチド-ポリケチドハイブリッド化合物 iezoside の構造と生物活性2021

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛, 岩﨑有紘, 末永聖武
    • 学会等名
      第 67 回トキシンシンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 新規ペプチド-ポリケチドハイブリッド配糖体 iezoside の構造と生物活性2021

    • 著者名/発表者名
      栗澤尚瑛, 岩﨑有紘, 寺沼 和哉, 旦慎吾, 豊島近, 橋本勝, 末永聖武
    • 学会等名
      第 63 回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 沖縄のサンゴ礁にすむ海洋生物から強力な細胞増殖阻害物質を発見-抗がん剤への応用が期待-

    • URL

      https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2022/6/13/28-124692/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 海洋シアノバクテリアから超強力な細胞増殖阻害物質を発見!

    • URL

      https://www.chem-station.com/blog/2022/06/lezoside.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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