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代謝センサーAMPKのグリア制御による新生児低酸素性虚血性脳症への新規脳保護治療

研究課題

研究課題/領域番号 21J13766
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

鳥内 皐暉  名古屋市立大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワード低体温療法 / アストロサイト / ミクログリア / AMPK / エリスロポエチン / 神経保護
研究開始時の研究の概要

新生児低酸素性虚血性脳症 (HIE) は新生児仮死に伴う脳内の低酸素虚血と再灌流により発症し、脳性麻痺の原因の約10%を占める疾患である。低体温療法の普及によりHIE患児の予後は改善したものの、低体温療法を施行しても約50%は予後不良であり、HIEに対する確実な治療法は未だに確立されていない。申請者は低体温療法の作用機序としてグリアに着目し、低温条件下ではグリア制御によって神経保護的な環境が形成されることを明らかにしてきた。本研究では、低体温療法によるグリア制御のメカニズムを代謝シグナルに着目して明らかにし、薬剤併用によるより効果が確実な新規脳保護治療の提案を目指す。

研究実績の概要

【HIEモデルラットに対する低体温療法施行法の確立 in vivo】
生後7日齢ラットを用いてHIEモデルラットの作製を行なった。新生仔ラットは体温調節が不安定であったが、小動物用の直腸温測定プローブと独自の飼育温度管理法により安定して低体温(直腸温33.5℃)を誘導することに成功した。低体温群では通常体温群(直腸温37℃)と比較して脳傷害領域が減少し、神経保護効果が確認できた。また、低体温群の脳では神経保護因子であるエリスロポエチン(EPO)の発現上昇がみられ、in vitroの結果と一致した。さらに、低体温群HIEモデルラットの脳においては、代謝センサーであるAMPKが活性化することが明らかとなった。この結果を受けて、AMPKを調節する薬剤をHIEモデルラットに投与し、神経傷害性因子および神経保護因子の発現を解析した。さらに、脳凍結切片を作成し、活性化グリアの染色・観察を行なった。
【培養グリアにおける代謝シグナルの解析 in vitro】
培養グリアを用いて代謝シグナル解析および、神経傷害性因子と神経保護因子の発現を解析した。AMPK調節薬はミクログリアの傷害性因子発現を抑制しただけでなく、アストロサイトのEPO発現を増強させた。
以上のin vivoおよびin vitroの解析の結果、代謝センサーAMPKによるグリア制御を介した神経保護効果が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Interleukin-1β enhances cell adhesion in human endothelial cells via microRNA-1914?5p suppression2021

    • 著者名/発表者名
      Kihara Toshie、Toriuchi Kohki、Aoki Hiromasa、Kakita Hiroki、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 27 ページ: 101046-101046

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2021.101046

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Neuroprotective effect of hypothermia by maintaining erythropoietin expression in astrocytes2021

    • 著者名/発表者名
      鳥内皐暉, 垣田博樹, 青木啓将, 田村哲也, 竹下覚, 山田恭聖, 青山峰芳
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 低温培養によるアストロサイトのエリスロポエチン分泌亢進を介した神経保護効果2021

    • 著者名/発表者名
      鳥内皐暉, 垣田博樹, 青木啓将, 田村哲也, 竹下覚, 山田恭聖, 青山峰芳
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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