| 研究課題/領域番号 |
21J13995
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
柳原 瑞士 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
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| キーワード | 天然物の構造単純化 / Shock & Kill法 / HIV潜伏感染再活性化 / 全合成 / 構造活性相関 / Prins環化反応 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
海洋天然物から単離されたansellone A、Gは、HIV感染症の新たな治療法として期待されているShock & Kill法で鍵となる生物活性を有することから、医薬品シーズとして興味が持たれる。そこで、創薬研究で重要である、合成品の生物活性試験や誘導体合成を実施できるような、ansellone A、Gの強力な合成法を開発する。また、誘導体合成のアプローチとしては、同様の活性を有する化合物の構造を参考にしたり、分子動力学を用いたりすることで、より強力な活性を有する化合物の創生を目指す。
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| 研究実績の概要 |
HIV感染症は未だ根治法の開発されていない疾患である。そのため、潜伏感染再活性化剤（LRA: Latency Reversing Agents）を用いた、Shock & Kill法が注目されている。このような背景下、海綿から単離されるアンセロンA・GがLRA能を有するとして、研究に取り組んできた。私は前年度、アンセロンA及びアンセロンGの誘導体合成について、過去に報告されている化合物の構造を参考にするアプローチと、分子動力学を用いたアプローチの二つのアプローチにより展開することを計画していた。しかし、天然物の骨格をそのまま誘導化することは、時間・コストの観点から非効率的であると考えた。そのため、天然物の活性を保持した構造単純化体を合成し、構造活性相関研究を展開できれば、天然物の誘導化をより効率よく行えると考えた。そこでまず、アンセロン類の構造単純化を目指した。単純化の方針として、アンセロン類のデカリン骨格について、より単純な炭素鎖に変更することを目指した。検討の結果、独自に開発したアンセロン類の合成法、すなわち、クロロ基でアリル位が置換されたホモアリルアルコールを用いたPrins環化反応により、構造単純化体を合成することができた。十数種類の化合物を合成・評価したところ、アンセロン類は構造を単純化しても、LRA（HIV潜伏感染再活性化剤）としての能力を示し、疎水性側鎖が活性に影響を与えていることを見出した。特に、側鎖にエーテル結合を有する化合物（EC50 = 3.2 μM）や、アルケンを有する化合物（EC50 = 3.7 μM）は、天然物のアンセロンA（EC50 = 1.1 μM）に匹敵する活性を示した。また今回、構造を単純化しても、アンセロン類の細胞毒性を示さないという特徴は維持されていることも分かった。現在、本研究成果をまとめた論文を投稿し、審査を受けている状態である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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