| 研究課題/領域番号 |
21J14033
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
堀江 健太 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2022年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 自己免疫疾患 / 胸腺 / 髄質上皮細胞 / 組織特異的抗原 / 遺伝子発現 / 転写因子 / T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
一次リンパ組織胸腺に存在する髄質上皮細胞は、T細胞の分化過程において自己末梢組織に応答するT細胞を除去し、末梢での自己免疫を未然に防ぐ。しかしながら、髄質上皮細胞の分化決定し性質を維持する機構は未だ解明されていない。本研究は、独自に見出した転写因子が髄質上皮細胞の分化決定機構において果たす役割を評価し、髄質上皮細胞の分化決定および性質維持機構の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
一次リンパ組織胸腺は、T細胞分化を担う臓器である。胸腺の髄質領域に存在する髄質上皮細胞は、自己免疫疾患を抑制するために、組織特異抗原を異所的に発現する。これらの遺伝子は、主に転写調節因子AIRE (Autoimmune regulator) によって発現制御される。AIREを欠失すると自己免疫が生じることから、髄質上皮細胞は自己免疫の抑制に必須な役割を担う。
髄質上皮細胞は遺伝子発現の違いから4種類に分類される。このうち、AIRE陽性髄質上皮細胞は、AIREの発現を失うとPost-Aire髄質上皮細胞へと分化する。Post-Aire髄質上皮細胞は、AIREを発現しなくてもAIRE依存性組織特異的抗原を多数発現することがわかっているが、その分子機構は不明であった。
本研究は、Post-Aire髄質上皮細胞においてAIRE依存性組織特異的抗原を発現誘導する転写因子Xを同定した。また、転写因子Xの標的遺伝子座のクロマチン構造は、AIRE陽性髄質上皮細胞では閉塞されているが、Post-Aire髄質上皮細胞への分化に従ってAIRE依存的に開放することが判明した。つまり、転写因子Xは、AIREが引き起こすクロマチン構造変化を利用して、AIRE依存的な組織特異的抗原を発現誘導する。さらに、転写因子Xを胸腺上皮細胞特異的に欠損するマウスでは、末梢臓器に対する自己免疫が生じたことが判明した。本研究は、胸腺上皮細胞において、自己免疫を抑制する新たな分子機構を解明した研究となった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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