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飽和脂肪酸刺激によるIRE1活性化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21J14244
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分44010:細胞生物学関連
研究機関東京大学

研究代表者

NI SHENWEI  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワードUPR / オートファジー / リン脂質 / ホスファチジン酸 / CDP-DAG
研究開始時の研究の概要

小胞体ストレス応答は、IRE1といったセンサー分子を介して小胞体の恒常性を維持する機構であり、小胞体内腔の異常タンパク質の蓄積や飽和脂肪酸負荷によるリン脂質の飽和化によって引き起こされる。飽和脂肪酸によるIRE1の活性化機構は、異常タンパク質によるものと質的に異なることが示唆されているが、その詳細なメカニズムは未だ不明である。 本研究は、飽和脂肪酸刺激により産生される膜環境、並びに、スクリーニングで同定されたオートファジー関連遺伝子を中心に解析を行い、飽和脂肪酸負荷によるIRE1活性化機構の解明を目指す。

研究実績の概要

小胞体ストレス応答(UPR : Unfolded Protein Response)は、小胞体内腔側の異常タンパク質の蓄積により誘導され、タンパク質恒常性を維持する重要な細胞応答である。UPRは飽和脂肪酸の負荷によっても活性化されることが明らかとなっており、飽和脂肪酸誘導性のUPRは、代謝性疾患との関連が示唆されている。しかしながら、異常タンパク質によるUPRは、小胞体センサータンパク質の内腔ドメインを介した分子機構の理解が進んでいるのに対し、飽和脂肪酸誘導性のUPR活性化機構はほとんど明らかとなっていない。これまでの解析から、飽和脂肪酸誘導性のIRE1の活性化にはオートファジー関連遺伝子(ATG: Autophagy related genes)が関与していることが示唆されている。本研究では、飽和脂肪酸負荷によりATG分子がIRE1を活性化する分子メカニズムの解明に関して、以下のような研究成果を得た。
1.飽和脂肪酸負荷によるIRE1の活性化には、特定のATG分子が必要である。2.ATG分子は飽和脂肪酸誘導性のLPA (Lysophosphatidic acid)、PA (Phosphatidic acid)、CDP-DAG (CDP-diacylglycerol)合成を促進する。3.ATG分子は飽和脂肪酸負荷時のGPAT(Glycerol-3-phosphate acyltransferase)活性を促進する。4.飽和脂肪酸誘導性のリン脂質はIRE1の活性化に関わる。
以上のように、本研究では、飽和脂肪酸負荷時に特定のATG分子がリン脂質新規合成経路を活性化し、飽和型リン脂質の蓄積を引き起こすことで、IRE1を活性化している可能性を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] A non-nucleotide agonist that binds covalently to cysteine residues of STING2023

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Kentaro、Ni Shenwei、Arai Hiroyuki、Toyama Takashi、Saito Yoshiro、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
    • 雑誌名

      Cell Structure and Function

      巻: 48 号: 1 ページ: 59-70

    • DOI

      10.1247/csf.22085

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Supercritical fluid chromatography-mass spectrometry enables simultaneous measurement of all phosphoinositide regioisomers2022

    • 著者名/発表者名
      Shimanaka Yuta、Matsumoto Keiko、Tanaka Yuki、Ishino Yuki、Ni Shenwei、Guan Jun-Lin、Arai Hiroyuki、Kono Nozomu
    • 雑誌名

      Communications Chemistry

      巻: 5 号: 1 ページ: 61-61

    • DOI

      10.1038/s42004-022-00676-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lipotoxic stress alters the membrane lipid profile of extracellular vesicles released by Huh-7 hepatocarcinoma cells2021

    • 著者名/発表者名
      Sandra Buratta, Y. Shimanaka, E. Costanzi, S. Ni, L. Urbanelli, N. Kono, F. Morena, K. Sagini, S. Giovagnoli, R. Romani, M. Gargaro, H. Arai & C. Emiliani
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 4613-4613

    • DOI

      10.1038/s41598-021-84268-9

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE活性化機構2023

    • 著者名/発表者名
      NI SHENWEI、葛西 峻輔、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • 学会等名
      第143回日本薬学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE活性化機構2022

    • 著者名/発表者名
      NI SHENWEI、葛西 峻輔、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • 学会等名
      第95回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ホスファチジルイノシトール-4-リン酸近傍タンパク質の探索2021

    • 著者名/発表者名
      Ni shenwei、 向井 康治朗、 鈴木 健裕、 堂前 直、 新井 洋由、 田口 友彦、 河野 望、 青木 淳賢
    • 学会等名
      第63回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] オートファジー関連遺伝子による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      Ni Shunwei、 葛西 俊輔、 赤木 聡介、 新井 洋由、 河野 望、 青木 淳賢
    • 学会等名
      第94回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

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