| 研究課題/領域番号 |
21K03136
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分10040:実験心理学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
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| 研究分担者 |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 客員研究員 (60240040)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
國石 洋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 特別研究員 (60805034)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 統合失調症 / エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素 / グルタミン酸脱炭酸酵素 / ヒストン修飾 / GABA / ヒストンアセチル化 / ラット / 動物モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、統合失調症におけるHDAC増加とGABA機能障害および多様な精神症状の因果関係を明らかにする。そのため、複数の統合失調症モデル動物を作成し、これらの動物でHDACが増加しているか、GABA機能が低下しているか検証する。また、人工的にHDACを過剰発現させた場合に、GABA機能の低下と統合失調症様行動が生じるかどうか調べる。続いて、HDAC阻害剤が、GABA機能と統合失調症様行動を改善できるか検証する。さらに、HDAC阻害剤がGABA機能の亢進を介して行動異常を改善する可能性について調べるため、GABA合成酵素を持たない動物においてもHDAC阻害剤が治療的効果を示すのか検討する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、統合失調症様行動異常とGAD減少によるGABA機能低下、そしてヒストン修飾異常との関連を明らかにすることを目的とした。結果、統合失調症モデルである新生仔期NMDA受容体遮断ラットの脳において、GAD67陽性細胞とGad1 mRNA発現の減少が観察された。またヒストン脱アセチル化酵素の阻害はGad1 mRNA発現に影響しなかったが、新生仔期NMDA受容体遮断による記憶障害を改善した。本研究では統合失調症様行動とGABA機能低下、ヒストン修飾異常との直接的な関連は明らかにされなかったが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害による遺伝子発現の促進は統合失調症の症状を改善する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
統合失調症の生物学的メカニズムについて現状では不明な点が多く、有効な治療法も確立されていない。本研究の結果は、前頭前皮質や海馬におけるGABA機能低下が統合失調症様行動をもたらすという仮説を支持している。また本研究において、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が統合失調症モデル動物の記憶障害を改善したことから、従来の抗精神病薬が効果を示さない統合失調症の認知機能障害に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の有効性が示唆される。本研究の成果は、統合失調症の生物学的背景の理解に重要な示唆を与えるとともに、新規治療薬の研究開発に貢献できるものと期待される。
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