| 研究課題/領域番号 |
21K04993
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分32010:基礎物理化学関連
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| 研究機関 | 早稲田大学 (2022-2023)
京都大学 (2021) |
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研究代表者 |
小野 純一 早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員 (30777991)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 新型コロナウイルス / COVID-19 / SARS-CoV-2 / メインプロテアーゼ / 共有結合阻害剤 / 量子分子動力学法 / 自由エネルギー解析 / インシリコ創薬 / 酵素反応分子動力学法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスSARS-CoV-2の酵素メインプロテアーゼ（Mpro）と共有結合阻害剤を対象とし，ウイルス増殖に関わる触媒活性を共有結合形成によって阻害する化学反応過程の微視的機構を理論的に解明することを目的とする．本研究では，Mpro，阻害剤および水溶媒を量子的に取り扱う量子分子動力学（MD）法と，化学反応および構造変化の自由エネルギー解析を効率的に行う拡張サンプリング法とを組み合わせた酵素反応MDシミュレーションを実現する．その結果，阻害剤の結合親和性，反応性および可逆性等を評価し，ウイルス増殖の原因であるMproを標的とした治療薬の開発に繋がる知見獲得を目指す．
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| 研究成果の概要 |
新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスSARS-CoV-2の酵素メインプロテアーゼ（Mpro）を対象とし，大規模量子分子動力学（MD）法と拡張サンプリング法によって，基質分子との酵素反応過程や阻害剤分子との共有結合形成過程の微視的機構を理論的に解明した．また，従来型in silico創薬で用いられる仮想スクリーニング・ドッキングと大規模量子MDシミュレーション手法とを組み合わせたハイブリッド型in silico創薬によって，非共有結合性の既承認薬（ensitrelvir）より高い結合親和性と，共有結合性の既承認薬（nirmatrelvir）と同等の反応性を併せ持つ新規候補化合物を同定した．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では，量子分子動力学（MD）法と拡張サンプリング法を併用することにより，SARS-CoV-2メインプロテアーゼ（Mpro）と基質あるいは阻害剤分子とのプロトン移動を伴う共有結合形成過程の反応機構を解明した．また，従来型in silico創薬と量子MD法とを組み合わせたハイブリッド型in silico創薬によって，高い結合親和性と反応性を有する共有結合性の新規候補化合物を見出した．本手法は，Mproのみならず，例えば発がん性RASタンパク質のような結合部位に反応性の高いアミノ酸残基を持つ創薬標的タンパク質全般に対して有用であると期待される．以上より，本研究の学術的・社会的意義は十分に高い．
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