| 研究課題/領域番号 |
21K05059
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分33020:有機合成化学関連
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 生物活性天然物 / 全合成 / 中分子 / Elomgation Factor / 抗嫌気性菌活性 / 創薬研究 / 絶対立体構造 / PPI / 中分子天然物 / 収束的全合成 / 抗生物質 / 誘導体合成 / 嫌気性菌 / リボゾーム / 大環状デプシペプチド / PPI阻害剤 / In situ Click Chemistry / ビアリールエーテル / Click Chemistry |
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| 研究開始時の研究の概要 |
偽膜性大腸炎は抗生物質の投与に伴う腸内細菌叢の交代により偏性嫌気性菌が異常繁殖することにより発症する。主な治療法は抗生物質の投与であるが、これらは静菌するに留まり再繁殖を防ぐことが困難であることが臨床上の問題となっている。そこで細菌のPPI阻害剤というコンセプトのもとDityromycin(1)に着目した。1は当研究所において放線菌より単離された中分子デプシペプチドであり、偏性嫌気性菌に対し選択的な抗菌活性を示すことを見出している。そこで1の合成経路を確立し、誘導体創製によって構造活性相関を解明し新規創薬候補化合物の創製を目指す。
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| 研究実績の概要 |
研究の標的であるジチロマイシンに関して、環状イソジチロシン骨格をNorthern partと高度に酸化されたデヒドロイソロイシン含有ペプチドをSouthern part 、 残りのトリペプチドをEastern part として分割し、各フラグメントを縮合することにより収束的に天然物へと導くこととした。環化位置の戦略として、前駆体となる鎖状ペプチドの配列中心部にプロリンを配置することで、シスアミド構造を利用したコンフォメーションの湾曲を誘引し、環化点の接近が期待できると想定した。まずすでに確立された経路を基に最適化を行いつつ量的供給を行うことで、各フラグメントに関してグラムスケールでの調製を達成した。特にEastern part に関してFmエステル体を用いることでエピメリ化の抑制及び収率の向上を達成している。次に、各種フラグメントカップリングを行うことで全炭素骨格を有するデカペプチドをグラムスケールにて調製した。続いて、アリル基及びアロック基を除去し、過剰量のEDCIを用いる条件によって環化体を効率よく取得した後、シリル基を除去することで大環状デプシペプチドを取得した。続いてベンジル基の除去を行うべく、加水素分解の条件に付した所、副反応として環状ビアリールエーテル部位の開裂が優先する結果を与えた。しかしながら、天然物に対して同様の条件を適用した所、本副反応が観測されることはなかった。前述より合成品-天然物間における反応性・安定性の差が露見したため、申請者はアミノ酸分解によって構造決定がなされた本化合物に関して、NMRを用いた分光学的な構造解析に着手した。DEPT及びHMBC測定を軸とした種々解析の結果、報告済みの構造に含まれる高度に酸化されたイソロイシン型アミノ酸に替わり、ジエポキシド型アミノ酸を構成要素とする改訂構造を提唱した。
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