| 研究課題/領域番号 |
21K05059
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分33020:有機合成化学関連
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 抗生物質 / 嫌気性菌 / 大腸炎治療薬 / PPI阻害剤 / 全合成 / 絶対立体化学構造 / 微生物培養 / 生物活性天然物 / 中分子 / Elomgation Factor / 抗嫌気性菌活性 / 創薬研究 / 絶対立体構造 / PPI / 中分子天然物 / 収束的全合成 / 誘導体合成 / リボゾーム / 大環状デプシペプチド / In situ Click Chemistry / ビアリールエーテル / Click Chemistry |
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| 研究開始時の研究の概要 |
偽膜性大腸炎は抗生物質の投与に伴う腸内細菌叢の交代により偏性嫌気性菌が異常繁殖することにより発症する。主な治療法は抗生物質の投与であるが、これらは静菌するに留まり再繁殖を防ぐことが困難であることが臨床上の問題となっている。そこで細菌のPPI阻害剤というコンセプトのもとDityromycin(1)に着目した。1は当研究所において放線菌より単離された中分子デプシペプチドであり、偏性嫌気性菌に対し選択的な抗菌活性を示すことを見出している。そこで1の合成経路を確立し、誘導体創製によって構造活性相関を解明し新規創薬候補化合物の創製を目指す。
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| 研究成果の概要 |
ジチロマイシンを環状イソジチロシン骨格をNorthern partとデヒドロイソロイシン含有ペプチドをSouthern part、残りのトリペプチドをEastern part として分割し、各フラグメントを縮合することにより収束的に天然物へと導くこととした。まずすでに確立された経路を基に最適化を行い各フラグメントに関してグラムスケールでの調製を達成した。次に、各種フラグメントカップリングを行うことで全炭素骨格を有するデカペプチドをグラムスケールにて調製した。続いて脱保護し、過剰量のEDCIを用いる条件によって環化体を効率よく取得した後、シリル基を除去することで大環状デプシペプチドを取得した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
世界で多くの問題となっている耐性菌に対してこれまでと違うメカニズムで抗菌活性を示す新規抗生物質であるDityromycinに関して、まず絶対構造を明らかにし、そしてさらに簡便な合成ルートを確立することにより、様々な類縁体を作ることによりこれまでにない新規薬剤開発に繋がる。そしてこのDityromycinは、タンパクとタンパクとの結合を特異的に阻害する薬剤であるので、クライオ電子顕微鏡でどのように結合するかを明らかにすることにより特異的な薬剤開発に繋がり、将来の耐性菌問題に利用されることが多いに期待される。
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