| 研究課題/領域番号 |
21K05286
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
伊藤 寛晃 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (20758205)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 天然物有機化学 / 化合物ライブラリー / 固相合成 / 構造活性相関 / 全合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、FoF1-ATP合成酵素を標的とする天然物の精密な構造制御とこれに基づく新機能創製を目的とする。固相合成法を応用した天然物類縁体ライブラリーの構築と、生物機能評価ならびに構造決定により、構造活性相関情報の取得と新規機能制御分子の創出を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、ミトコンドリアに存在するFoF1-ATP合成酵素を標的とする天然物の精密構造制御とこれに基づく新機能創製を目的とする。構造基盤分子として、ペプチド系複雑天然物であるエフラペプチンCを選択し、最小の脂肪族置換基であるメチル基を導入することで、3次元構造制御による活性向上を試みた。
まず、本天然物の効率的な固相全合成法を確立した。この方法を用いて6種類のメチル化類縁体を同様に構築し、生物活性および分子機能を評価した。その結果、天然物よりも優れたがん細胞増殖阻害活性とプロテアーゼ耐性を示す新規類縁体を見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
メチル基導入は、医薬品候補化合物の特性を最適化するために広く用いられているが、柔軟かつ分子量の大きい鎖状分子においては、導入する位置や立体化学の生物活性に与える総合的影響を正確に予測することは困難であり、応用例が限られてきた。また、一般的に自然選択を経た生物活性天然物よりも優れた性質を示す類縁体を得ることは容易ではない。強力な活性と高い安定性を持つ新規エフラペプチンC類縁体の創出に成功した本成果は、鎖状分子を対象とした機能向上の方法論として、メチル基導入による構造制御が有効であることを実証する重要なものである。また、得られた類縁体は、新規抗がん活性分子創出のために有用な構造基盤である。
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