| 研究課題/領域番号 |
21K05288
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 長岡技術科学大学 |
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研究代表者 |
城所 俊一 長岡技術科学大学, 工学研究科, 教授 (80195320)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 示差走査熱量測定 / 反応エンタルピー / アミロイド線維 / 会合核依存的伸長モデル / 速度定数 / 平衡定数 / グローバル解析 / アミロイド繊維 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多くの疾病に関連する、人体での蛋白質のアミロイド線維形成は、蛋白質数分子の会合核の形成が律速過程と考えられているが、未だに会合核形成の機構は解明されていない。本研究では、蛋白質の可逆的会合体(RO)から不可逆的な会合核を形成する過程について、示差走査熱量測定を用いて定量的に評価する。本方法を様々な変異体蛋白質や溶媒条件に用いることで、不可逆的会合核形成過程へのアミノ酸残基や溶媒条件の速度論的効果を明確にし、会合核形成を制御するための知見を蓄積する。これによって、アミロイド関連の疾病に対する革新的な治療法や薬剤開発に貢献することをめざす。
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| 研究成果の概要 |
数多くの疾病に関係するアミロイド線維形成機構について、蛋白質変性状態が可逆的に形成する数分子の会合体(RO）から、アミロイド線維形成の会合核形成についての不可逆過程に着目し、特に熱転移の可逆的な中間状態としてRO状態が出現する蛋白質を用いて、複数の蛋白質濃度と温度走査速度によるDSCデータを、一組の平衡論的および速度論的パラメターでグローバル解析する解析法を開発し、実際のデータに応用した。また、ROの安定性を制御するアミノ酸変異体を複数作成し、ROの安定性の増加がアミロイド線維形成能の促進につながることを示す等、RO状態とアミロイド線維形成との関係についての新たな手法を開発し、知見を蓄積した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
蛋白質の変性状態の可逆的な会合体(RO)形成については、多くの蛋白質で平衡論的によって確認されているが、未だ一般的な現象として認知されてはいない。本研究では、ROの安定性制御への分子表面の疎水性残基の役割を更に明確化するとともに、それらがアミロイド線維形成反応にも関与することを明確にしており、蛋白質物性の基礎的な知見としても、また疾病予防や治療につながるアミロイド線維形成を制御するための応用研究につながる知見としても重要と考えられる。また、温度走査熱量測定によって、平衡論的な転移と同時に速度論的な反応を観測する試みは挑戦的であり、様々な他の現象への応用が可能で波及効果が高いと考えられる。
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