| 研究課題/領域番号 |
21K05308
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
岩崎 哲史 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 助教 (40379483)
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| 研究分担者 |
鎌田 真司 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (20243214)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 細胞老化 / 巨大細胞 / SASP / 自発老化 / 巨細胞 / シグナル伝達 / 抗老化薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒトは加齢とともに身体の機能低下や機能障害が起こり、がんを始めとする加齢性疾患が増加する。しかし老化の細胞レベル、分子レベルでのメカニズム解明は十分には進んでいない。そこで本研究は、一定の割合で老化細胞を自然に生じる培養細胞「自発老化細胞」を用いて、老化細胞の形成、維持、周囲の組織・臓器への影響を明らかにする。さらに自発老化細胞を用いて抗老化薬を開発するための新しいツールを構築し、これを用いて抗老化薬を試作する。本研究の成果は老化生物学の基盤を確立するとともに、加齢性疾患の早期診断法の開発や治療法の確立、延いては健康寿命の促進や高齢者の生活の質の向上に貢献できると考えられる。
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| 研究実績の概要 |
本研究はメラノーマ細胞から自発的に形成される老化細胞（以下、自発老化細胞）を用いて、自発老化細胞の特性の解明(課題1)、老化細胞と周辺細胞との相互作用様式の解明(課題2)、抗老化薬の開発基盤の構築(課題3)の実施を目的とする。
課題1：種々の増殖因子や低分子阻害剤を用いた解析から、自発老化細胞を形成するメラノーマ細胞株では増殖シグナルが過剰に活性化されることが主因となり分裂過程に異常が生じたことが原因と考えられた。またタイムラプス解析により、通常サイズのメラノーマ細胞は高い頻度でアポトーシスを起こす一方で、自発老化細胞はアポトーシスが起こりにくいことが示された。以上の結果から増殖能が高く、生存が不安定なメラノーマ細胞は急速な細胞分裂により自発的に老化すること、自発老化細胞はアポトーシス耐性を獲得することが示された。
課題2：FACSを用いてソーティングした自発老化細胞を培養した際の培養上清をMCF7細胞に添加し、MCF7細胞のepitherial mesenchymal transition (EMT)関連遺伝子の発現変化を検証した。その結果、自発老化細胞はMCF7細胞に対してEMT関連遺伝子の発現上昇を促進することが分かった。また自発老化細胞の近傍のメラノーマ細胞ではEMTを促進する転写因子 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) の活性化が認められた。以上の結果から、自発老化細胞は周辺の癌細胞にEMTを引き起こし浸潤や転移に寄与する可能性が高まった。
課題3：RNA-seq解析によって自発老化細胞で発現上昇が認められた遺伝子に焦点を絞り、自発老化細胞を殺傷するための分子標的になりうる分子を検索した。その結果9つの分子が選抜された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究目的として設定した3つの課題のうち、2022年度末時点において「課題1:自発老化細胞の特性の解明」はほぼ完了し、「課題2:老化細胞と周辺細胞との相互作用様式の解明」は80%程度、「課題3:抗老化薬の開発基盤の構築」は30%程度を進めることができた。概ねスケジュール通りに順調に進行していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度も当初のスケジュール通りに研究を進める予定である。
「課題1:自発老化細胞の特性の解明」については、解析の過程で自発老化細胞の形成メカニズムに関わる新たな因子が見出されたため、当該年度はこの因子にも着目してより詳細な分子機構の解明を行なう。
「課題2:老化細胞と周辺細胞との相互作用様式の解明」はEMTを引き起こす具体的なシグナル伝達経路を特定するとともに、自発老化細胞による癌化促進機構を定量的に解析する。
「課題3:抗老化薬の開発基盤の構築」は標的候補をさらに絞り込む。さらに標的分子に作用する低分子化合物、中和抗体や抗体製剤などの適用可能性を評価し、自発老化細胞を特異的に殺傷する薬剤のプロトタイプを作成する。
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