| 研究課題/領域番号 |
21K05407
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分38040:生物有機化学関連
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| 研究機関 | 大阪工業大学 |
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研究代表者 |
小林 正治 大阪工業大学, 工学部, 准教授 (30374903)
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| 研究分担者 |
長井 薫 千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (20340953)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 天然物 / きのこ / 藻類 / 抗認知症薬 / 全合成 / 構造活性相関 / 神経細胞保護 / ワンポット反応 / 菌類 / 構造決定 / 神経細胞保護効果 / グリーン合成 / 神経保護剤 / 医薬合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病に代表される神経変性疾患の予防・治療は、超高齢化社会の最重要課題であり、根本治療につながる医薬品の開発はもとより、食品の効能による予防や改善が求められている。本研究では、キノコや海藻などの天然食材から発見された希少な天然分子を化学的に合成し、分子の構造、生物体内での生成経路、神経細胞に対する作用などを解明することに挑む。また、分子構造と作用の相関関係を詳細に解析し、認知症の発症原因となる神経細胞死を抑制する人工分子の設計と開発に挑戦する。さらに、既知の抗認知症薬の製造プロセスを環境化学的に改良する手法の開発にも取り組む。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、1）植物、菌類、藻類から単離された低分子有機化合物の合成と構造活性相関を基礎として、認知症の予防や改善に役立つ生物活性分子の創出を目指している。また、2）既存の抗認知症薬の効率的かつ環境負荷の少ないグリーン合成プロセスの開発を目標としている。2022年度は、1）に関して、ヤマブシタケから単離されたヘリセノン類の全合成効率の向上を検討した。合成上の鍵となる1,3-転位反応において、マイクロウェーブ加熱を利用することによって反応時間を約12時間から約30分に大幅に短縮できることを見出した。しかし、収率の向上には至らず、大量合成への適用はかなわなかった。また、2021年度にヘリセノンCから導いたヘリセノンZを含む化合物群に関して、実在きのこに存在する可能性を調査した。ヤマブシタケ抽出物を各種クロマグラフィーで分画して得られた画分を質量分析した結果、我々の合成分子群が複数の画分に含まれていることがわかった。この結果は、合成研究によって示された推定生合成経路が、実際のきのこの生育過程でも行われていることを強く示唆している。さらに、合成と分析の協働により、今までに発見されていなかった脱水化合物の存在も明らかになった。これらの新規分子群は、小胞体ストレス依存性神経細胞死に対する細胞保護効果は示さなかった。一方、藻類から単離されたアセトゲニン類の合成に関しては、トランスアセタール化-臭素化からなるワンポット連続反応を見出し、オカムラレンやアプリシアレンに相当する縮環エーテル骨格の簡便構築法を見出した。2）に関しては、安価で低毒性なトリクロロイソシアヌル酸を用いる酸化的ワンポット反応を詳細に検討し、抗認知症薬メマンチンをアダマンチルメタノールから僅か二回の精製工程で得ることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヤマブシタケの健康増進効果に関わると考えられるヘリセノン類に関して、2021年度に提唱した生合成経路の妥当性を、実際のきのこの抽出物の分析によって証明した点は特筆すべきである。従来の研究方向性である「天然物の発見→全合成による物質供給」という流れを反転させるものであり、「人工合成で得た天然物の反応性解析→未知分子の発見→生合成経路の推定→天然素材から未知（未発見）天然物の発見・存在証明」という新たな方向性を示した点で意義深い。存在証明された化合物群には神経細胞保護効果が観察されなかったが、このように合成主導で合理的な生合成経路を提案できたことは今後への進展である。紅藻成分の全合成戦略に関しては、研究代表者が独自に見出した立体特異的環縮小反応を長らく検討してきたが、2022年度に新たな戦略、ワンポットアセタール化/臭素化、を見つけ、戦略の幅が広がった。まだ収率面で改善の余地があるが、新たな合成指針が得られたことは有益な成果である。既存の抗認知症薬のプロセス改良に関しては、世界的に使用されているメマンチンの新たな合成法を見出した。安価で低毒性な反応剤と光を組み合わせたアルコールから保護アミンへの酸化的ワンポット変換を達成し、2021年度に適用したベンジルアルコール類以外に、第一級、第二級、第三級脂肪族アルコールに応用可能な条件を見出した。本ワンポット反応は、従来法では合成しにくいアミン類の新たな合成方法論となりうるものであり、今後の活用が見込まれる。以上の成果を踏まえ、総じて、おおむね順調に進展している、と判断する。
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| 今後の研究の推進方策 |
抗認知症効果のあるヤマブシタケに含有する活性物質群に関しては、未だ合成例がなく、生物活性がほとんど解明されていないアミノ酸部をもつゲラニルレゾルシノール類（例えば、エリナセリン類やキャプトメデュシン類）の全合成を検討する。合成方法として、イソプレン、マロン酸エステル、インドリノン部の三成分をワンポットで連結させる方法を重点的に検討し、より短段階で効率的な経路を探索する。また、食用きのこ全般に含まれる活性物質として、ステロール類の網羅合成を検討する。生合成前駆体と考えられるエルゴステロールから、独自に考案した推定生合成経路に従って、きのこに含まれる数十種のステロール類の網羅的な合成に挑戦する。合成化合物（天然物および誘導体）に対し、神経細胞保護およびβ-アミロイドタンパク質凝集阻害に係わる活性試験を実施し、認知症予防や改善に役立つ可能性のある成分を特定する。紅藻から単離された含臭素天然物については、2022年度に開発した新規二環性骨格構築法に基づく新たな合成政略を立案・実践し、未到達天然物の初の全合成を検討する。その他、きのこから単離されたヒアルロナン分解抑制物質の合成や、植物から単離された四環式ジテルペンの生合成模倣骨格変換反応などにも取り組み、各合成分子の活性を調査することによって、認知症予防に役立つ可能性のある新規分子を創出する。
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