| 研究課題/領域番号 |
21K05465
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分38050:食品科学関連
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| 研究機関 | 千里金蘭大学 |
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研究代表者 |
長井 薫 千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (20340953)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 認知症予防 / レシチン / 酪酸 / ケトン体 / ミトコンドリア / 機能性食品 / 酸化ストレス / 脂質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、リン脂質類や短鎖脂肪酸、ケトン体などの食品成分及び代謝成分を用いて、ミトコンドリア増強機能とストレスからの神経細胞保護作用を明らかにすることで、これら成分の認知症予防作用の構造機能相関について明らかにしようとするものである。
本研究では、ミトコンドリア増強機能と細胞保護作用の脂質に構造機能相関に加え、それぞれの分子機構解析を阻害剤などにより試みる。さらに、ミトコンドリア増強機能と細胞保護作用の相関を明らかにすることを試み、これら脂質成分の認知症予防機能の分子機構について明らかにすることを試みる。
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| 研究実績の概要 |
今年度は、食品由来リン脂質としてレシチンの一種であるジリノレオイルホスファチジルコリン(DLPC)、およびジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン(DLPE)による神経細胞ミトコンドリア増強作用の分子機構の検討を行った。また、代謝産物由来脂質類については、酪酸と同様の基本炭素骨格を有するケトン体2種、β-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸について、酸化ストレスからの神経細胞保護機構の検討、ならびに老人斑の元であるアミロイドβの凝集抑制と細胞毒性の低下作用についての検討を行った。
レシチン類によるミトコンドリア増強作用については、DLPCではPKAおよびPKC阻害剤による抑制効果が、DLPEについてはPPARγ阻害剤による抑制効果が観察された。酪酸のHdac阻害によるNOストレスからの細胞保護効果については、酪酸よりもHdacサブタイプ特異性の高いMS275を用いて行った。今年度は、ミトコンドリア増殖因子であるPGC1αの細胞保護効果への関与について検討を行ったが、PGC1αの発現抑制によりMS275の細胞保護効果が抑制されることを見出した。これは、Hdac阻害によるNOストレスからの細胞保護効果が、ミトコンドリア増加因子であるPGC1αシグナルを介していることを示唆している。ケトン体によるNOストレスからの細胞保護効果については、抗酸化に働く転写因子であるNrf2のシグナルが関与している可能性を示唆する結果が得られた。また、ケトン体がアルツハイマー病の老人斑の元であるアミロイドβの凝集・沈着を阻害し、さらにアミロイド凝集による神経系細胞への毒性も低減することを見出した。今後はこれらのより詳細な作用機構について検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DLPCおよびDLPEによるミトコンドリア増加作用について、類縁化合物であるにも関わらず別シグナルを介していることを示唆する結果が得られた。DLPCについては、昨年度得られた細胞保護効果に関与するシグナルと別経路であることを示唆しており、ミトコンドリア増加作用とNOストレスからの細胞保護作用は別シグナル経路であることを示唆している。神経系細胞へのストレスからの細胞保護効果については、大きな進捗は得られなかったが、ミトコンドリア増加作用の作用機構についての知見が得られたことについては、進捗があったと考えている。
酪酸については、昨年度NOストレスに対する保護作用を示すHdacサブタイプ特異性について明らかにしたが、今年度、そのサブタイプ特異的阻害剤条件で検討を行ったところNrf2を活性化する作用を示し、阻害剤により保護作用が抑制されたことから、Nrf2シグナルの関与をより強く示唆することができた。新たなシグナルについて明らかにできたという点において進捗があったと考えている。
ケトン体2種、-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸については、昨年度NOストレスからの細胞保護効果があることを見出したが、今年度はその効果がNrf2シグナルを介していることを示唆する結果が得られた。さらに、脳内アミロイド沈着およびその毒性を抑制するという新機能について観察を行うことが出来た。ケトン体による、認知症予防効果につながる新機能と細胞保護効果に関して進捗があったと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
DLPCについては、神経細胞保護効果と、ミトコンドリア増強作用について、さらにそれぞれの分子機構の解明をより深めてゆく方針である。細胞保護効果については、Nrf2の発現と細胞内輸送の観点に注目し、より詳細な分子機構の解析を行う。ミトコンドリア増強作用については、今年度活性化への関与が示唆されたPKA、PKC、PPARγがどの様にしてミトコンドリアを増加させるのか、特にPGC1αの発現と活性化に注目し、さらなる分子機構の解析を行う。
酪酸については、Hdac3の阻害がどの様な酸化ストレスやミトコンドリア増加に作用する遺伝子の発現に作用するか、MS275による阻害を用いてより詳細に検討を行う。特に、Nrf2の関与と上流・下流シグナルに注目して検討を行う。また、ミトコンドリア増強作用が、酸化ストレスからの細胞保護効果に直接貢献しているのか否かについても、PGC1αのsiRNAなどを用いた発現抑制などをもちいた解析により明らかにする。
ケトン体については、その酸化ストレスからの神経系細胞保護効果やミトコンドリア増強作用に対するHdac阻害作用依存性や、その他の分子機構の可能性について検討を行い、酪酸と同様のメカニズムであるのか、あるいは異なるのかについて検討を行う。さらにアミロイドβ凝集沈着作用のより詳細な検討と、化学シャペロンとしての作用を期待した小胞体ストレスからの細胞保護効果についても検討していく。
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