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脂質異常症の原因遺伝子PLTPの発現制御機構の解明と動脈硬化誘発作用の証明

研究課題

研究課題/領域番号 21K05468
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分38050:食品科学関連
研究機関名古屋学芸大学

研究代表者

小林 美里  名古屋学芸大学, 管理栄養学部, 准教授 (20456586)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード脂質異常症 / 高トリグリセリド血症 / リン脂質転送タンパク質 / HDLコレステロール / モデルマウス / 高トリグリセリド / 原因遺伝子 / 低HDL / 動脈硬化 / 遺伝解析
研究開始時の研究の概要

本研究は、低HDLコレステロール(HDL-C)に加えて高トリグリセリド(TG)を合併するC3H-Sマウスを脂質異常症のモデルマウスとして用いて、その原因遺伝子としてリン脂質転送タンパク質(PLTP)遺伝子に注目している。PLTP低発現のメカニズム、PLTP低発現がどのように高TG血症を引き起こすのか、また、PLTP低発現による低HDL-Cと高TGの合併が動脈硬化発症を誘発するのかを明らかにすることを目的としている。本研究で得られた成果を基に、栄養学的にPLTP発現量を制御し、動脈硬化の発症を予防・抑制する応用研究に繋げることを目指す。

研究実績の概要

この研究課題において、リン脂質転送タンパク質(PLTP)遺伝子のイントロン内に内在性レトロウイルスの部分配列(約6kb)が挿入されていることを発見した。この挿入によって引き起こされたPLTPの遺伝子発現量の低下が、C3H-Sマウスの高トリグリセライド血症と低HDLコレステロール血症と強く関連することを昨年度までに示した。PLTPは、ユビキタスに発現しており、近年では脳でのPLTPのコレステロール代謝調節機能が報告されていることから、まず、PLTPが正常なC3H-Cと、C3H-Sマウスの脳において、PLTP遺伝子発現量の比較を行った。C3H-Cマウスの大脳、小脳での発現量は、肝臓と同等であったが、C3H-Sマウスでは、脳においても顕著に低下していた。C3H-Sマウスでは、全身性にPLTPの遺伝子発現量が低下していることを確認したことから、脳の脂質代謝が変化している可能性が考えられる。
昨年度、PLTPの肝臓での発現低下によって、カイロミクロンやVLDL中のトリグリセリドの組織への取り込みを行い、これらのクリアランスに関わる末梢LPLの活性は、in vitroの解析では正常であった。しかし、リポタンパク質分画の結果からは、LPL活性の低下が示唆され、in vitroとin vivoにおいてLPL活性の違いが存在した。そこで、生体内でのLPL活性を制御する因子として、LPLが作用するリポタンパク質に含有されているアポリポタンパク質の発現を検討した。その結果、C3H-Sの肝臓において、正常マウスに比べて発現が約1.5倍に上昇しているアポリポタンパク質を検出した。今後は、血清リポタンパク質の各画分でのそのタンパク質の含量を測定して、LPL活性低下への関与を検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝子発現量の変動を確認した遺伝子について、タンパク質レベルでの検出を試みたが、上手く検出できなかった。そのため、研究期間の延長を行い、2024年度に継続して実施予定である。

今後の研究の推進方策

PLTP低発現における血中トリグリセリド血症の原因を明らかにするため、現時点で候補として考えられるアポリポタンパク質を各リポタンパク質画分で解析する。PLTPの発現低下がアポリポタンパク質の低下を引き起こしているのかを明らかにするためには、肝細胞においてPLTPのノックダウンを行い、解析する必要があると考えている。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] C3H/HeNSlc mouse with low phospholipid transfer protein expression showed dyslipidemia2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Misato、Kanbe Fumi、Ishii Reika、Tsubouchi Hiroki、Hirai Kana、Miyasaka Yuki、Ohno Tamio、Oda Hiroaki、Ikeda Saiko、Katoh Hirokazu、Ichiyanagi Kenji、Ishikawa Akira、Murai Atsushi、Horio Fumihiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 13813-13813

    • DOI

      10.1038/s41598-023-40917-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] リン脂質転送タンパク質は脳のビタミンE濃度の維持に関与する2024

    • 著者名/発表者名
      小林美里、壁谷親、池田彩子
    • 学会等名
      ビタミンE研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] C3Hマウスの高トリグリセリド血症はPLTPの低活性によって発症する2023

    • 著者名/発表者名
      小林美里、神戸芙美、石井玲佳、坪内宏樹、平井佳奈、宮坂勇輝、大野民生、小田裕昭、池田彩子、加藤大和、一柳健司、石川明、村井篤嗣、堀尾文彦
    • 学会等名
      第77回日本栄養・食糧学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 高トリグリセライド血症マウスにおけるビタミンEの血中動態と組織への輸送の解析2023

    • 著者名/発表者名
      小林美里、神戸芙美、村井篤嗣、堀尾文彦、池田彩子
    • 学会等名
      第75回日本ビタミン学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] PLTP低発現マウスにおける高TG血症発症メカニズムの解析2023

    • 著者名/発表者名
      壁谷親、池田彩子、村井篤嗣、堀尾文彦、小林美里
    • 学会等名
      日本栄養・食糧学会 中部支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 脂質異常症マウスにおける高脂肪高コレステロール食負荷の影響とLDL被酸化性の検討2021

    • 著者名/発表者名
      神戸 芙美、小林 美里、石井 玲佳、池田 彩子、堀尾 文彦、村井 篤嗣
    • 学会等名
      日本栄養・食糧学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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