マイトファジーの誘導から分解に至る一連の分子機構と生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 21K05500
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 古川 健太郎 新潟大学, 医学部, 医学部准教授 (20754493)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / 酵母 / Atg44 / ミトコンドリア分裂 / Dnm1

研究開始時の研究の概要

ミトコンドリアを選択的に分解するマイトファジーは、広く保存されたミトコンドリアの品質管理機構である。酵母において、ミトコンドリア外膜タンパク質Atg32のカゼインキナーゼ2によるリン酸化はマイトファジーの進行に必須であり、リン酸化Atg32が集積する部位がミトコンドリアから部分的に分裂し、液胞内で分解される。本研究では、①Atg32のリン酸化制御機構、②ミトコンドリア分裂機構、③分解標的となるミトコンドリアに含まれる因子を解明し、マイトファジーの誘導から分解に至る一連の分子機構と生理的意義の統合的理解を目指す。

研究成果の概要

マイトファジーは、ミトコンドリアの恒常性維持に重要な役割を果たす。マイトファジーにおいて、ミトコンドリアはオートファゴソーム内に取り込まれるように断片化される必要があるが、既知のミトコンドリア分裂因子はマイトファジーには不要である。本研究では、酵母のマイトファジーに必須なミトコンドリア分裂因子としてAtg44を同定した。Atg44欠損細胞では、ミトコンドリアの一部がマイトファジーによって積荷として認識されるが、分裂能が欠如しているため、オートファゴソームの前駆体である隔離膜で包み込れることができない。さらに、Atg44は脂質膜に直接結合・脆弱性をもたらして膜分裂を促進することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、長年未解決であったマイトファジーの過程におけるミトコンドリア分裂の責任因子としてAtg44を同定しただけでなく、Atg44が直接脂質膜に作用して分裂を引き起こすという全く新しい分子機構を明らかにした点で重要な成果となる。ミトコンドリアの形態と機能は直結しており、高等生物におけるミトコンドリアの形態異常は様々な病態の要因となることが知られている。Atg44はミトコンドリア形態制御の重要因子であることから、その理解と応用により、ミトコンドリア形態異常を伴う様々な疾患の病態解明や治療法開発につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Mitophagy mediated by BNIP3 and NIX protects against ferroptosis by downregulating mitochondrial reactive oxygen species (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Shun-ichi、Sugiura Yuki、Matsuoka Yuta、Maeda Rae、Inoue Keiichi、Furukawa Kentaro、Fukuda Tomoyuki、Chan David C.、Kanki Tomotake
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: - 号: 5 ページ: 651-661
  • DOI: 10.1038/s41418-024-01280-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hva22, a REEP family protein in fission yeast, promotes reticulophagy in collaboration with a receptor protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tomoyuki、Saigusa Tetsu、Furukawa Kentaro、Inoue Keiichi、Yamashita Shun-ichi、Kanki Tomotake
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 19 号: 10 ページ: 2657-2667
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2214029
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tomoyuki, Furukawa Kentaro, Maruyama Tatsuro, ..., Klionsky J. Daniel, Noda N. Nobuo, Kanki Tomotake.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: - 号: 12 ページ: 2045-2058.e9
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meet the authors: Tomoyuki Fukuda, Kentaro Furukawa, and Tomotake Kanki (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tomoyuki、Furukawa Kentaro、Kanki Tomotake
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 号: 12 ページ: 1953-1955
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.016
• [雑誌論文] Mitofissin: a novel mitochondrial fission protein that facilitates mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tomoyuki、Furukawa Kentaro、Maruyama Tatsuro、Noda Nobuo N.、Kanki Tomotake
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 19 号: 11 ページ: 3019-3021
  • DOI: 10.1080/15548627.2023.2237343
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Furukawa K (co-first), Maruyama T (co-first), Yamashita SI, Noshiro D, Song C, Ogasawara Y, Okuyama K, Alam JM, Hayatsu M, Saigusa T, Inoue K, Ikeda K, Takai A, Chen L, Lahiri V, Okada Y, Shibata S, Murata K, Klionsky DJ, Noda NN*, Kanki T*.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83(12)
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mitophagy reporter mouse analysis reveals increased mitophagy activity in disuse‐induced muscle atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Shun‐Ichi、Kyuuma Masanao、Inoue Keiichi、Hata Yuki、Kawada Ryu、Yamabi Masaki、Fujii Yasuyuki、Sakagami Junko、Fukuda Tomoyuki、Furukawa Kentaro、Tsukamoto Satoshi、Kanki Tomotake
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: N/A 号: 11 ページ: 7612-7624
  • DOI: 10.1002/jcp.30404
  • 査読あり
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科・機能制御学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/