Notch受容体機能の膜組成への依存性の解析とシグナリング機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 佐藤 毅 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90403013)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Notchシグナリング / Context dependency / マイクロドメイン / context dependency / Notch / 生体膜 / 半合成 / 分子動力学計算 / Notch受容体 / Ligation / 膜タンパク質 / 情報伝達 / 固体NMR

研究開始時の研究の概要

Notch受容体の機能発現にはcotext dependencyが存在するとされる。それは何らかのcontextに応じて、異なる遺伝子の活性化として観察される。その機構は未知であり、我々は脂質依存的なNotch受容体の構造、clusteringの差異がこのcontext dependencyを与えると考え、その機構の構造化学的解析を行う。

研究成果の概要

Notchシグナリングでは「異なるリガンドが同種受容体に結合し、その結果、同種タンパク質断片が細胞内に放出されるが、その放出様式が異なることで、異なる遺伝子発現が生じる」というcontext dependencyが示されており、ここでの課題はこのメカニズムの詳細を知ることである。この事象に対し、リガンドが生体膜上の特異的脂質を認識しうることを計算科学の手法で見出し、これは、上述のメカニズムを語る上での基盤となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Notch受容体に関する基礎研究は発生学分野が中心となり、細胞生物学、生化学的研究が行われるようになった。疾患との関連も深く、医学、創薬的にも関心の高い研究対象であり、多くの研究がなされている。このシグナリングにおけるcontext dependency機構の解明は、受容体と脂質との協奏機構を解き明かす上で重要であり、本研究結果は今後の当該研究分野における道筋を示すものであると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Characterizing interaction between the juxtamembrane region of the single transmembrane protein and membrane using chemically synthesized peptides (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Takeshi、Shinohara Akira
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 4 号: 3 ページ: 102454-102454
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of hydrophobic moment on membrane interaction and cell penetration of apolipoprotein E-derived arginine-rich amphipathic α-helical peptides. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1)Yuki Takechi-Haraya, Takashi Ohgita, Mana Kotani, Hiroki Kono, Chihiro Saito, Hiroko Tamagaki-Asahina, Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Takeshi Sato, Ryuji Kawano, Kumiko Sakai-Kato, Ken-ichi Izutsu, Hiroyuki Saito
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 12 ページ: 4959-4959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Threonine phosphorylation regulates the molecular assembly and signaling of EGFR in cooperation with membrane lipids. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2)Ryo Maeda, Hiroko Tamagaki-Asahina, Takeshi Sato, Masataka Yanagawa, Yasushi Sako.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 135 号: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1242/jcs.260355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis and Structural Characterization of Caveolin-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Hojo, Toshiki Takei, Yuya Asahina, Nobuaki Okumura, Toshifumi Takao, Masatomo So, Isao Suetake, Takeshi Sato, Akihiro Kawamoto, Yoshio Hirabayashi
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl . 巻: 60 号: 25 ページ: 13900-13905
  • DOI: 10.1002/anie.202100826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of luminal region of the SUN-domain protein Mps3 promotes nuclear envelope localization during meiosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Prasada Rao Hanumanthu BD、Sato Takeshi、Challa Kiran、Fujita Yurika、Shinohara Miki、Shinohara Akira
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-29
  • DOI: 10.7554/elife.63119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] What's going on in the membrane, activation mechanism of receptor tyrosine kinase (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sato
  • 学会等名: International Symposium at National Taiwan University, School of Pharmacy
  • 国際学会 / 招待講演