| 研究課題/領域番号 |
21K06040
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
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| 研究機関 | 分子科学研究所 |
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研究代表者 |
伊藤 暁 分子科学研究所, 理論・計算分子科学研究領域, 助教 (90595381)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2022年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | アミロイド線維 / 分子シミュレーション / アミロイドベータペプチド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アミロイドベータペプチド(Aβ)と呼ばれるペプチドが凝集してオリゴマーを形成することで、アルツハイマー病が発症すると考えられている。Aβのオリゴマー形成は脂質膜上で促進されることが知られており、その詳細なメカニズムを解明するために計算機シミュレーションを用いる。Aβのオリゴマー形成過程は非常に遅い過程であるために、シミュレーション手法としてクーロンレプリカ置換法を採用する。脂質膜上にAβを配置し、クーロンレプリカ置換分子動力学シミュレーションを行うことで、脂質膜上でのオリゴマー形成過程を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
クーロンレプリカ置換法を用いてAβ40とAβ42の二量体形成過程を調べた。この結果、Aβ42はβ-ヘアピンを形成しやすく、これが二量体形成を促進していることが分かった。また、Aβ凝集の鍵となるアミノ酸残基を特定した。
脂質膜上でのAβの立体構造を明らかにするために、NMR実験及び分子動力学シミュレーションを行った。この結果、Aβは脂質膜上で２つの反平行分子間βシート構造を持つオリゴマーを形成していることが分かった。
ミリセチンおよびロスマリン酸がAβの凝集を阻害する機構の解明にも取り組んだ。この結果、ミリセチンはAβの疎水性残基に、ロスマリン酸はAβの荷電性残基に結合し、凝集を抑制していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Aβが形成するオリゴマーはアルツハイマー病の原因と考えられており、アルツハイマー病を予防・治療するためにはオリゴマー形成過程を明らかにする必要がある。本研究により、Aβのオリゴマー形成の初期過程を解明した。また、この過程に重要なアミノ酸残基を特定した。脂質膜上でのオリゴマー構造も解明した。これらに加えて、天然由来のポリフェノールがAβの凝集を抑制する機構の解明にも成功した。これらの研究を発展させることでアルツハイマー病の予防・治療に貢献できると考える。
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