| 研究課題/領域番号 |
21K06070
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 秋田県立大学 |
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研究代表者 |
穂坂 正博 秋田県立大学, 生物資源科学部, 教授 (80311603)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ペプチドホルモン / 分泌顆粒 / ホルモン修飾酵素 / 選別輸送 / プロセッシング酵素 / グラニンタンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究課題では、内分泌細胞株およびSg2やSg3欠損マウスで下記3点を明らかにする。
1. Sg3およびSg2がホルモン活性化酵素を分泌顆粒に選択的に集積させる分子機構について検討する。
2. 申請者が確立したSg2-KOおよびSg3-KOマウスを活用して、ホルモン活性化酵素群が集積する分泌顆粒膜上の機能ドメインの実体とその機能的意義についてin vivoで検証する。
3. Sg2-KOとSg3-KOマウスの交配でSg2/Sg3-DKOマウスを作出し、その表現型解析と生化学的解析からSg3にもSg2にも依存しないホルモン活性化機構の有無を検証する。
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| 研究成果の概要 |
内分泌細胞の分泌顆粒でペプチドホルモン前駆体は、分泌顆粒膜上に集積する様々な活性化酵素によって切断・修飾され生理活性のあるホルモンに成熟する。しかし、ホルモン前駆体と活性化酵素群が共に分泌顆粒へ選別輸送される機構については未だ解明されていない。そこで本研究では、分泌顆粒にホルモンを運ぶセクレトグラニン II と III（Sg2、Sg3）に着目し、これらの分子がこのホルモン前駆体と活性化酵素群の共輸送過程で果たす役割を、Sg2-、Sg3-欠損 (KO) マウスを活用して検討した。さらに、Sg2/Sg3-二重欠損 (DKO) マウスを作出・解析して、複数種グラニンの機能的代償機構を検証した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでの研究から、ペプチドホルモン前駆体が活性化されるためには活性化酵素群が集積する顆粒膜のドメインと出会うことが必須であり、グラニンはこの両者の近接に重要な役割を果たすことが示唆されたが、その分子機構に不明な点が多い。さらに申請者のSg3-KOマウスの解析から、単独のグラニン欠損では致命的なホルモン分泌不全が生じないことが明らかになったが、このホルモン分泌の代償機構についても解明されていない。本研究を通じて、ペプチドホルモン活性化過程におけるグラニンの役割を解明し、活性型ホルモンの不充足に起因する生活習慣病の病因解明や新規治療・予防法の提案に向けて、新しい観点からのアプローチを確立したい。
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