| 研究課題/領域番号 |
21K06072
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
山本 雄広 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50383774)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 乳がん / 治療抵抗性 / アルギニンメチル化 / 解糖系 / 脂肪酸代謝 / 化学治療抵抗性 / セリン合成系 / 脂肪酸合成 / 脂質代謝 / 抗がん剤耐性 / セリン合成経路 / 翻訳後修飾 / 含硫アミノ酸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
エネルギー産生の恒常性（需要と供給のバランス）は糖、アミノ酸、核酸、脂質など各代謝系との連携の上に成立している。これらはすべて中心炭素代謝から分岐し、この連携バランスの崩壊が代謝性疾患やがん、老化の一因とされている。本提案研究では解糖系から分岐するセリン合成系酵素で、バイオマス産生経路群の『ハブ酵素』として機能するPHGDHに着目し、その活性制御機構を生化学的手法を通じて解明することで、がん細胞が悪性形質を獲得する仕組みを解明することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
がん細胞の大きな特性である旺盛な増殖能に対し、その標的として核酸合成や細胞分裂阻害などに対する数々の抗がん剤の適用がこれまでにトライされているが、継続的な化学治療により耐性を獲得してしまうのが現代のがん治療における大きな障壁である。本研究では耐性獲得機序として代謝酵素のアルギニンメチル化を介した解糖系からセリン生合成経路への代謝経路の切り替え（リモデリング）という新しいメカニズムを明らかにした。そのなか、セリン生合成経路の律速酵素であるPHGDHがメチル化を受け、セリン合成系から派生する脂肪酸の新規合成能を亢進することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、代謝酵素の高メチル化とその核局在は化学治療の奏功の指標となるばかりでなく、化学治療抵抗性乳がん細胞の脂肪酸代謝特性や翻訳後修飾に介入することで耐性を喪失させうる可能性を示唆しており、現時点で有望なマーカー分子が知られていない、トリプルネガティブ型の乳がんの代謝特性を明らかにした点で、本研究成果の社会的意義は大きいと考える。
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