| 研究課題/領域番号 |
21K06074
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 藤田医科大学 |
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研究代表者 |
竹松 弘 藤田医科大学, 医療科学部, 教授 (80324680)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | Ｂ細胞 / Ｂ細胞活性化 / 胚中心 / 糖脂質 / CD77 / CD19 / BCRシグナル伝達 / B細胞 / BCR / 獲得免疫応答 / 細胞内シグナル伝達 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高親和性の抗体応答や免疫記憶の成立には、胚中心におけるB細胞の活性化が重要である。これまで、胚中心Ｂ細胞の検出にはダイナミックな細胞表面糖鎖の変化が利用されてきた。しかしながら、これら糖鎖についての機能的な解析は少ない。本研究は、ヒト胚中心B細胞において発現が誘導される糖脂質CD77に注目して、抗原からのB細胞抗原受容体(BCR)シグナル伝達に対する制御活性を、その標的分子、作用機序などを明らかにすることで、解明していくものである。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、獲得免疫の要となる免疫応答の重要な反応である胚中心反応に着目し、ここでおこる制御機構を明らかにするものである。。胚中心はリンパ節などの二次リンパ器官内に形成される微小領域であると定義され、外来抗原に 応答してBリンパ球が活性化する場である。このため、胚中心反応なしでは高親和性の抗体を作れず、長期の免疫記憶も成立しない。胚中心は現在も免疫学研究 の焦点である。高親和性の抗体応答や免疫記憶の成立には、胚中心におけるB細胞の活性化が重要である。これまで、胚中心B細胞の検出にはダイナミックな細 胞表面糖鎖の変化が利用されてきた。しかしながら、これら糖鎖についての機能的な解析は少ない。本研究は、ヒト胚中心B細胞において発現が誘導される糖脂 質CD77に注目して、抗原からのB細胞抗原受容体(BCR)シグナル伝達に対する制御活性を、その標的分子、作用機序などを明らかにすることで、解明していく,。
本年度は、B細胞抗原受容体(BCR)からの活性化シグナル伝達における糖脂質CD77の標的として、B細胞表面抗原であり、 Ｂ細胞活性化に重要な働きを示すCD19の糖鎖修飾の変化と、この変化のBCRシグナル伝達自体にに及ぼす影響を明らかにした。これは、BCRからのB細胞活性化をヒトモデル細胞となるNamalwaでのCD19遺伝子編集および、変異型CD19のレスキューにより明らかとなった。
すなわち、BCRからのシグナル伝達はB細胞を活性化し、活性化されたB細胞はCD77の発現を誘導する。誘導されたCD77はBCRシグナル伝達共受容体であり、シグナル活性化の性の制御因子であるCD19の糖鎖を変化させる。このCD19糖鎖がCD19の共受容体活性に重要であり、これを介してBCRシグナル伝達が制御されると考えられた。これは、新規のB細胞活性化制御機構の解明に繋がる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究の進展のおかげで、CD77糖脂質の標的としてCD19の位置づけが明らかになってきた。これは、新規のB細胞活性化制御機構の解明に繋がるものであり、本研究における新規の発見であると考えられる。実際、CD77糖脂質がCD19の糖鎖を介した制御を行っているが、類似の報告はなく、非常に新規性が高い。
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| 今後の研究の推進方策 |
新規性の高い発見がされたが、しかしそれは、合理的に予想されるメカニズムが明白ではない、と言う事とも同義である。このため、得られた実験結果を理解するために新規の実験を行っていく必要がある。
特に、CD19のN結合型糖鎖が、ただ変化する、というだけでなく、どのような糖鎖がどのように変化して、それにより、CD19分子に土のような影響が及ぶのかについ９て、詳細に明らかにして苦必要がある。
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