| 研究課題/領域番号 |
21K06170
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44010:細胞生物学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
荒木 保弘 大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (60345254)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 栄養感知 / 細胞成長 / 増殖 / 酵母 / アミノ酸 / TORC1 / Pib2経路 / システイン / 細胞増殖 / リン酸化修飾 / ユビキチン / プロテアソーム / リン酸化酵素 / ユビキチンプロテアソーム系 / 成長と増殖 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リン酸化酵素TORC1は栄養源に応じた増殖と成長を司る。栄養源依存的なTORC1 の活性化に既知のGtr/Ego経路とは独立かつ並列に機能する新規TORC1活性化経路にPib2が介在することを見出した。しかしPib2経路の活性制御についての知見は皆無である。本研究ではPib2経路の活性はユビキチン化とプロテアソーム を介した分解により負に制御されることの証明、飢餓によるPib2分解誘導の分子機構を解明する。更に酵母の制御機構の知見を用いて、Pib2の哺乳類オーソローグの同定を試みる。これらにより、“20種の アミノ酸がどのようにTORC1を活性化するのか”という最大の問題に挑む。
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| 研究成果の概要 |
TORC1はアミノ酸を感知し細胞の増殖と成長を厳密に制御する。一方で、TORC1がどのように20種類のアミノ酸を感知しているのか、という最も重要な課題が残っている。本研究において出芽酵母ではTORC１活性化経路は、Gtr経路とPib2経路のみであること、20種類のアミノ酸ごとに活性化経路が異なることを明らかにした。更にシステインがPib2とTORC1間の相互作用を促進し、TORC1を活性化すること、システイン結合能を欠くPib2変異体ではTORC1がシステイン添加に呼応しないことから、Pib2はシステインを直接感知しTORC1を活性化する、システインセンサーであると結論づけた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TORC1阻害剤であるラパマイシンは様々な薬理作用を有し、TORC1の応用研究も熾烈を極めている。哺乳類細胞においてもGtr/Ego経路以外にTORC1活性化経路の存在が示唆されているが分子的実体は不明である。TORC1関連因子は進化上高度に保存されており、Pib2経路及び制御機構も進化上保存されていると想定される。アミノ酸センサーは哺乳細胞において少数のアミノ酸について先駆的研究がなされているが、これらは種間で保存されておらず、酵母においてアミノ酸センサーの知見は皆無であった。本研究により、TORC1活性化の分子機構、特に多様なアミノ酸センシング機構の理解が種を超えて大きく進むものと考える。
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