研究課題
基盤研究(C)
細胞内の全タンパク質の約1/3は小胞体を通過して合成される。しかし、様々な環境要因や遺伝子変異により小胞体内では異常タンパク質が蓄積する。細胞は、このような小胞体ストレス状況に対抗するため、リフォールディングや小胞体関連分解を介し異常タンパク質蓄積を軽減する。一方で、翻訳抑制やmRNA分解により小胞体へのタンパク質輸送による負荷を防ぐ。近年、新たな機構として、予防的品質管理（ERpQC）が報告された。ERpQCは、小胞体局在化タンパク質を細胞質で翻訳・分解する機構であるが、その詳細は不明である。本研究では、ERpQCの分子機構ならびに生理的意義と、その破綻による疾患の病態機構の解明を目指す。
小胞体ストレスに晒された細胞は、主に2つの戦略により恒常性を回復する。ひとつは、小胞体内の不良タンパク質の軽減のため、リフォールディングと小胞体関連分解（ERAD）が活性化される。他方は、翻訳抑制とmRNA分解である。しかし、これらは完全でなく、逃れて合成されたタンパク質の小胞体への移行は、更なる負荷となる。これを軽減する機構として、予防的品質管理（ERpQC） が働く。ERpQCは、小胞体タンパク質を細胞質で翻訳し、即座に分解する機構であり、本研究より、ERpQCの異常は小胞体に限らず、細胞質のタンパク質品質管理をも破綻させ、凝集タンパク質による様々な病態に関与する可能性が明らかとなった。
申請者は、小胞体ストレス時の翻訳では、シグナル配列を認識するSRPがトランスロコンと結合したDerlinにリクルートされることで、小胞体タンパク質の運命を小胞体内への輸送から細胞質での分解へと変えることを明らかとした。この運命決定機構の解明は、既知の小胞体への共翻訳輸送に加え、新たな生物学的事象の発見に繋がると期待される。ERpQCは新規合成の小胞体タンパク質の分解により、小胞体へのタンパク質輸送を制限し、ストレスから回復するシステムである。この分子機構を示した本研究は、全真核生物に共通する翻訳と共役した新たな分解機構を提唱し、小胞体品質管理機構にも新規概念を提示する点で生物学的意義は大きい。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 3件)
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