研究課題
基盤研究(C)
細胞内の全タンパク質の約1/3は小胞体を通過して合成される。しかし、様々な環境要因や遺伝子変異により小胞体内では異常タンパク質が蓄積する。細胞は、このような小胞体ストレス状況に対抗するため、リフォールディングや小胞体関連分解を介し異常タンパク質蓄積を軽減する。一方で、翻訳抑制やmRNA分解により小胞体へのタンパク質輸送による負荷を防ぐ。近年、新たな機構として、予防的品質管理（ERpQC）が報告された。ERpQCは、小胞体局在化タンパク質を細胞質で翻訳・分解する機構であるが、その詳細は不明である。本研究では、ERpQCの分子機構ならびに生理的意義と、その破綻による疾患の病態機構の解明を目指す。
小胞体ストレスに晒された細胞は、主に2つの戦略により小胞体ホメオスタシスを回復する。ひとつは、小胞体に挿入された不良タンパク質の軽減のため、小胞体シャペロンによるリフォールディングと小胞体関連分解（ERAD）が活性化される。他方は、小胞体が機能発揮できる許容範囲の維持のための、翻訳抑制とmRNA分解である。しかし、これらのシステムは完全でなく、逃れて合成されたタンパク質のうち、小胞体品質管理に関与しない分泌タンパク質などの小胞体への移行は、小胞体に更なる負荷をかけることになる。これを軽減するシステムとして、小胞体の予防的品質管理（ERpQC） が働く。現在までに、ERpQC分子機構としては、小胞体膜上でSec61トランスロコンにリクルートされたDerlinを介し、小胞体内への輸送から細胞質での分解に運命変更された分泌タンパク質が、小胞体膜上で HRD1によってユビキチン化され、細胞質のプロテアソームに運ばれて分解されることを報告した。しかし、ERpQC基質特異性やDerlinの上流でのERpQC基質認識因子については不明である。さらに、ERADとの違いや、生体内のどこで、いつ、ERpQCが働き、その機能破綻はどのような疾患と関連するかなど未解明な点が多い。最終年度では、小胞体ストレス条件下でのDerlin近接リボソームプロファイリングにより同定されたERpQC基質の一次配列の特性について解析した。さらに、ERpQC複合体を形成する新規分子を特定しており、ERpQC基質の翻訳制御を行うこと、その制御破綻が細胞質プロテオスタシスの異常に繋がることを明らかにした。この翻訳抑制機構を個体レベルで解析した結果、運動機能に関連することがわかってきた。本研究成果は、タンパク質品質管理が厳密である神経などでの小胞体への負荷軽減システムの分子機構の解明に繋がり、小胞体の恒常性破綻が原因である疾患への治療標的になることが期待される。
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生化学
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