研究課題
基盤研究(C)
軸索と樹状突起からなる神経細胞の極性は、神経回路が正しく構築され、機能するのに必要である。複数の樹状突起で受容された情報を統合し、1本だけ存在する軸索に伝達し、シナプス後細胞に出力するという、一方向性の情報伝達は、神経科学の基本原理と考えられてきた。申請者は、Perry病の原因遺伝子Dctn1の変異型を組込んだ遺伝子改変マウスから調製した培養神経細胞が、軸索を複数持つことを見出した。この現象から出発して、軸索を1本に限定する仕組みを解明すると共に、軸索を複数持つ神経細胞の回路では、動作機構がいかに変化し、変性が生じるかという観点から、脳内情報処理と神経病理の新原理を発見したい。
Perry病は、TDP-43病理、パーキンソニズム、抑うつ等を示す希少性神経難病である。原因遺伝子産物DCTN1は、ダイニンモータを制御するダイナクチン複合体の最大サブユニットである。Perry病モデルとして変異型Dctn1ノックインマウスを作成したが、初代培養神経細胞が、軸索を複数持つことを発見した。TDP-43病理が変異型DCTN1により惹起される機構を調べると共に、軸索を１本に限局する仕組みの解明を目指している。Perryマウスで、パーキンソニズムと衝動制御障害を再現し、神経細胞形態・回路に顕著な異常を見出した。軸索維持の要となるTDP-43の局在・凝集制御機構を明らかにしつつある。
軸索と樹状突起からなる神経極性は、神経機能に必要である。個々の神経細胞で、複数の樹状突起で受容・統合された情報を軸索１本へ伝達し、シナプス後細胞に出力するという、一方向性の情報伝達は、神経科学の基本原理である。何故、そしていかにして神経細胞は軸索を1本だけ持つのか、という問題は、基本的ながら手つかずのままである。今回、Perryマウスと患者脳内で、神経細胞が軸索を複数持つ可能性が浮上した。神経細胞が軸索を複数持つ場合、Perry病患者の知性は低いのでは、と予想されるが、実際は逆であり、発症までは、高い知性を保っている。認知症等への新規治療戦略として、軸索機能の制御技術を将来提供したいと考える。
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