| 研究課題/領域番号 |
21K06380
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
田村 英紀 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 准教授 (80437516)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ストレス回復 / ソマトスタチン / 不安 / 青斑核 / 中脳水道灰白質 / レジリエンス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒトを含め動物は、健常であれば、軽度の気分の落胆や高揚は自己回復できるが、ストレス過多な状態では、変化した気分は回復せず、不安障害発症の一因となる。多数の研究は、ストレス誘発性不安機構を解明してきたが、ストレス回復の仕組みについてはほとんど明らかではない。本研究は、これまで注目されてこなかった脳内ストレス自己回復機構を解明し、この機能の制御が、ストレス性不安障害治療に有効である根拠を示す。また、ストレス自己回復関連ソマトスタチンシグナルを解明し、「脳本来の恒常性を利用した新しい中枢性疾患治療法」の創出を目指す。
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| 研究実績の概要 |
これまで、我々は青斑核への抑制性入力線維として、中脳水道灰白質（PAG）のソマトスタチン発現細胞（PAG Sst-LC 細胞）を同定し、PAG Sst-LC 細胞から放出される GABA が、ストレスによって活性化する LC 細胞の活動を抑制することで、ストレス性不安行動を負に制御していることを明らかとしてきた。しかしながら、PAG Sst-LC 細胞からは Sst も分泌されるため、本年度は、PAG-LC 経路における Sst シグナルのはたらきを検討した。まず、Cre/loxP 制御下で発現する Sst shRNA を導入した逆行性アデノ随伴ウイルス（rgAAV）を用いて、PAG Sst-LC 細胞の Sst 遺伝子特異的ノックダウンを行った。経路特異的な Sst の発現抑制は、多重蛍光 in situ hybridization によって確認した。本システムを導入したマウスに拘束ストレスを負荷した後、高架式十字迷路を行った結果、コントロール（Scramble shRNA発現）マウスに比較して、有意に高い不安行動が認められた。こうした不安行動の増大は、LC 細胞特異的に Sst 受容体サブタイプ2（Sstr2）を発現抑制したマウスでも認められたことから、PAG-LC 経路において Sst-Sstr2 シグナルは、GABA と同定度のストレス抑制効果を示すことが明らかとなった。この知見と一致して、PAG Sst-LC 細胞に光受容体であるチャネルロドプシンを発現させた後、投射脳領域である LC を光照射した結果、ストレス性不安行動が有意に軽減された。以上のことから、PAG-LC 経路 Sst シグナルがストレス回復機構の一端を担うことが示唆され、本シグナルが、ベンゾジアゼピン系に変わる新しい創薬ターゲットの候補となり得ると考えられる。
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