| 研究課題/領域番号 |
21K06389
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
酒井 晶子 新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (70532745)
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| 研究分担者 |
中戸 隆一郎 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (60583044)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | コヒーシン / 神経発達 / クロマチン / 抑制性ニューロン / クロマチン制御 / コルネリア・デ・ランゲ症候群 / 精神疾患 / 転写制御 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
子どもの脳には、経験に応じて神経回路を活発に組み替える「臨界期」がある。この時期の神経細胞の発達・調整不全による興奮性/抑制性のバランスの異常は精神疾患につながる。本研究では、経験による脳発達の遺伝子発現調節メカニズムを明らかにするため、染色体の高次構造を司るコヒーシンに着目する。マウス大脳皮質から臨界期に重要な特定の神経細胞のみを分取し、遺伝子調節に関わるゲノム領域とその調節機構におけるコヒーシンの役割を解析する。
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| 研究実績の概要 |
ほ乳類の幼若脳において、経験により神経回路の可塑性が高まる臨界期は、抑制性ニューロン（特にパルブアルブミン陽性PV細胞）の発達・成熟過程で起こる。しかし、PV細胞が分化した後の発達過程における遺伝子発現制御はよく分かっていない。本研究では、クロマチン高次構造を制御し遺伝子発現を調節するコヒーシンに焦点を当て、PV細胞の発達における役割を調べている。本年度は昨年度に引き続き、マウス脳の発達過程を追って分取したPV細胞のクロマチン修飾状態をCUT&Tag法を用いてゲノムワイドに解析した。調べたヒストン修飾の中で、抑制性の修飾パターンが特に発達段階によって変化することが分かった。また、転写の活性化に関わるH3K27Acが集中するスーパーエンハンサー領域を解析し、臨界期におけるスーパーエンハンサーを複数同定した。これらの中には臨界期前の未熟な時期にのみ抑制性のヒストン修飾シグナルが高いものがあり、発達過程において顕著にクロマチンの状態が変化していく領域であると考えられた。さらに、コヒーシン関連因子のPV細胞特異的コンディショナルノックアウト(cKO)マウスのPV細胞についても解析を進めたところ、野生型と比較しコヒーシンの明瞭なピークが減少して全体に広がる傾向が見られた。cKOでは発達に伴う抑制性の修飾変化が影響を受けている領域もあることから、コヒーシンを介したクロマチン構造の制御がPV細胞発達における正常な遺伝子発現の変化に必要であると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
PV細胞の結果を興奮性神経細胞のパターンと比較する解析が遅れているものの、PV細胞についてはcKOマウスでの変化を含め、複数のヒストン修飾について詳細な解析が進みつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は引き続きPV細胞特異的なクロマチン修飾パターンの解析を進め、発達段階で変化する遺伝子発現および疾患に関わる領域との関連などを含め、総合的にPV細胞機能発達の基盤を理解することを目指す。特に、コヒーシン病（Cornelia de Lange症候群）の神経病態との関連性でコヒーシンの役割を明らかにする。また、これまでの成果について論文の取りまとめを進める。
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