| 研究課題/領域番号 |
21K06390
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
本多 敦子 新潟大学, 医学部, 助教 (40467072)
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| 研究分担者 |
野住 素広 新潟大学, 医歯学系, 講師 (00420323)
伊藤 泰行 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70710573)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 神経軸索成長 / 脂質ラフト / 極長鎖脂肪酸 / ガングリオシド / 神経成長円錐 / 神経極性 / シグナル伝達 / 精神遅滞 / 神経極性決定 / イメージング / リピドミクス / 神経成長 / 神経軸索 / セラミド / lipid order / 極長鎖脂肪酸伸長酵素 / 脂質マイクロドメイン / 脂肪酸伸長サイクル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
発生過程の神経細胞において、「成長円錐」とよばれる細胞体から離れた軸索先端の構造体には、極長鎖脂肪酸産生に関わる脂肪酸伸長酵素が豊富に存在し、軸索成長などの劇的な膜変化に応じての脂質供給に関与していると考えられているが、成長円錐における極長鎖脂肪酸産生の実体は不明である。
成長円錐小胞体での脂肪酸酵素GPSN2による極長鎖脂肪酸産出は、どのような代謝を経て軸索成長に作用するのか？申請者は、その作用が自身の見出した成長円錐の脂質マイクロドメイン（ラフト）の形成に大きく寄与するのではと仮説を立て本研究において検証する。
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| 研究成果の概要 |
神経成長円錐に豊富な脂肪酸伸長酵素、GPSN2の欠損マウスを作製。ホモ欠損マウスは胎生致死で神経回路形成が停滞することを見出した。リピドミクス解析では、GPSN2欠損により極長鎖脂肪酸を含むセラミド代謝産物、特に脂質ラフト構成要素のガングリオシドの産生が低下した。GPSN2ヘテロ欠損や発現抑制した神経細胞では、脂質ラフト形成および神経極性形成が阻害されることを明らかにした。これらは、極長鎖脂肪酸セラミドの投与で回復することから、極長鎖脂肪酸は、ガングリオシド産生などを介して脂質ラフト形成を誘導、神経軸索成長に重要な神経極性決定を制御することを解明した。 Cell Reports 2023’
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経軸索形成機構の解明は、脳神経回路形成や，成体の神経損傷後の神経軸索再生過程を理解する上で不可欠である。
本研究成果は、神経軸索形成機構を脂質・タンパク質の分子レベルで解明すると共に、生体内での実体が殆ど分かっていない脂質合成と脂質ラフト形成の関係から、脂質膜マイクロドメインレベルの生理機能制御機構を生きた細胞・組織において示したもので、神経科学だけでなく細胞生物学全体において汎用性の高い生理機能を提示するものである。本研究で扱うGPSN2変異による精神遅滞だけでなく、脂質ラフトが関与する病態の解明や、神経軸索再生をはじめとする脂質ラフトを介した治療法開発など臨床医学への発展が強く期待される。
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