| 研究課題/領域番号 |
21K06394
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
高山 千利 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
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| 研究分担者 |
清水 千草 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70435072)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | GABA / Glycine / KCC2 / 神経損傷 / 軸索再生 / ミクログリア / 下肢運動機能検査 / 電子顕微鏡 / グリシン / 神経再生 / 脛骨神経 / γアミノ酪酸（GABA） / K+, Cl- 共輸送体2（KCC2) / 末梢神経再生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
１．神経損傷後、GABA/グリシンの興奮性応答を介して再生が促進する分子メカニズム(カスケード)を明らかにする。GABA/グリシンの興奮性/抑制性を決定するカギとなる分子がKCC2である。そのKCC2の活性を調節するメカニズムと、KCC2の変化によって変化する分子を明らかにすることで、カスケードの全容を解明する予定である。
２．１で開発されたカスケードを元にして、神経再生を促進する方法を探索する。動物への介入実験を行い、このカスケードを活用した再生治療の開発を行う予定である。
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| 研究成果の概要 |
GABA/グリシンは抑制性神経伝達物質である。一方、幼若期には興奮性応答を示すため、形態形成への関与が示唆されているが、以前不明である。まず、新たに坐骨神経結紮モデルを作製し、下肢運動機能、坐骨神経組織、マーカー分子発現変化の時間的関係を解析した。その結果、ミクログリア活性化⇒KCC2発現低下⇒神経再生というカスケードが明らかになった。続いて、KCC2が半減したノックアウトヘテロ接合体を用いて、脛骨神経の切断・縫合モデルを作製し、再生過程を野生型と比較した。その結果、KCC2の低下（GABA/グリシンの興奮性応答）は、神経の再生を加速し、運動機能障害を軽度に抑える作用があることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は２つの大きな学術的意義を持つ。１つめは、GABAとグリシンの興奮性応答の機能について、その1端を明らかにしたことである。これまで、GABA/グリシンの興奮性機能について様々な可能性が示唆されてきたが、エビデンスのある結果は得られていない。今回世界で初めて、「神経軸索の再生を加速する」という機能を明らかにすることが出来た。2つ目は、神経再生を加速する因子を特定できたことである。血管障害、外傷などで神経変性に陥った場合、軸索の再生を促す方法は、「運動療法」程度であった。今回は、分子の動き（KCC2の抑制）として捉えることに成功し、今後、上記の疾患における治療法に道を開くことになる。
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