| 研究課題/領域番号 |
21K06433
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 |
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研究代表者 |
深田 斉秀 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 主任研究員 (80414019)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | うつ病 / セロトニン / 抗うつ薬 / マウス / 行動解析 / HDAC6 / アンヘドニア / 治療 / うつ病モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
うつ病では、ストレス等によって神経系に可塑的な変化が生じ、さまざまな精神症状、身体症状が現れるが、詳細なメカニズムは不明である。治療にはセロトニン(5-HT)神経伝達を促進する薬剤(抗うつ薬)が用いられるが、即効性がないこと、根治しないことから新しい治療薬が必要である。これまでに申請者らは、5-HT神経細胞のストレス応答性を消失した遺伝子変異マウスが、慢性ストレスに耐性で、うつ症状を示さないことを見出している。本研究では、5-HT神経細胞のストレス応答抑制によって、うつ症状の形成を予防できるか、うつ症状を治癒・寛解できるかを行動薬理学的に検討し、うつ病の新しい治療戦略創出を目指す。
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| 研究実績の概要 |
昨年度は、コルチコステロン慢性投与によって作出したうつ病モデルマウスに対し、HDAC6阻害剤が即効性抗うつ作用を示すことを明らかにした。これは、うつ病の主要な症状の一つである、「アンヘドニア」を指標に雌選択性試験により検証していた。
今年度は、雌選択性試験の解析パラメータの工夫を行い、また、新たに強制水泳試験を実施することで、いずれもうつ症状の評価指標となる、「モチベーション」と「絶望行動」に対するHDAC6阻害剤の効果を検討した。うつ病モデルマウスでは、アンヘドニアに加え、新奇環境に対する探索モチベーションの低下と絶望行動の増加が検出されたが、これらはすべてHDAC6阻害剤の単回投与により回復した。うつ病モデルマウスで観察された探索モチベーションの低下は、HDAC6阻害剤投与２４時間後に、コントロール（DMSO投与）と比較して、有意に回復していた。また、うつ病モデルマウスで観察される絶望行動の増加については、HDAC6阻害剤投与１週間後に、うつ症状を示さないコントロールマウスと同程度まで回復していた。その一方で、HDAC6阻害剤の事前投与による、うつ予防効果は、雌選択制試験（アンヘドニア、モチベーション）、強制水泳試験（絶望行動）のどちらでも観察されなかった。
これらの結果は、HDAC6阻害剤が、少なくとも慢性コルチコステロン投与によって生じるうつ症状に対して、即効性抗うつ薬として作用することを示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
慢性コルチコステロン投与によって作出したうつ病モデルマウスに対して、HDAC6阻害剤の即効性抗うつ効果を、複数の指標、すなわち、アンヘドニア、モチベーション、絶望行動、で確認することができた。現在は、他のうつ病モデルマウスを用いて、HDAC6阻害剤の即効性抗うつ効果を検討するための準備を進めており、概ね当初の計画通りに進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
慢性コルチコステロン投与うつ病モデルマウスに対するHDAC6阻害剤の即効性抗うつ作用については、論文投稿の準備を進めている。今後、他のうつ病モデルマウス、例えば、母子分離ストレス(MS)や慢性的な軽いストレス（CMS)、に対する、HDAC6阻害剤の効果を検討したい。また、セロトニン神経細胞のストレス応答抑制による即効性抗うつ作用と、既製の即効性抗うつ薬であるケタミンの作用を比較し、即効性抗うつ作用メカニズムに関する新しい知見を得たい。
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