発達期レム睡眠が育てるノンレム睡眠の成熟 ＝マウス臨界期操作によるアプローチ＝

• 研究課題/領域番号: 21K06436
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮本 浩行 東京大学, ニューロインテリジェンス国際研究機構, 特任准教授 (90312280)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 睡眠 / 視覚 / 臨界期 / 脳発達 / GABA抑制系 / 可塑性 / NMDA受容体 / 塩素イオンセンサー

研究開始時の研究の概要

睡眠は脳と身体の健やかな成長に重要であると信じられているが、その科学的根拠は十分ではない。そこで臨界期を人為的に誘導することができる遺伝子改変マウスを利用して、臨界期前と後の睡眠の変化を生理的に安定したマウスで詳細に解析する。睡眠の発達にともなう分子・神経レベルでの変化、発達期のレム睡眠がおよぼすノンレム睡眠の成長への影響を探りだすことを目的とする。これまで十分な解析が困難だった睡眠発達の研究分野に新しいアプローチと概念をもたらし、さらに睡眠がもたらす健全な脳の成長や睡眠不全による発達障害への関与など根本的な理解に結びつくと期待される。

研究実績の概要

赤ちゃんや子供にとって睡眠は脳と身体の健やかな成長に重要であると信じられている。発達期にはレム睡眠が豊富で、遅れてノンレム睡眠が成熟してくる。しかし幼弱かつ急速に成長する動物の睡眠を長期的に観測し操作することは容易でないため、発達時のレム睡眠とノンレム睡眠にどのような関係があるのか知られていない。申請者の研究チームはマウス発達過程と脳の臨界期を人工的に分離することに成功し、臨界期前と後の睡眠を大人のマウスで比較・解析することが可能となった。これを利用して本研究は睡眠発達にともなう分子・神経レベルでの変化、発達期レム睡眠がもたらすノンレム睡眠の成熟への影響を明らかにすることを目的とする。子供の睡眠がもたらす脳の成長の科学的基礎や、睡眠不全による発達障害への関与について本質的な理解につながると期待される。
抑制性伝達物質GABA合成酵素GAD65欠損マウス（GAD65マウス）は通常の皮質可塑性臨界期を示さない。しかしGABAA受容体機能を一時的に促進する薬物投与で野生型同等の可塑性が回復させられる。これにより生理的に安定した「大人の臨界期」モデルマウスで詳細な脳活動の操作と分析が可能となっている。
2021年度、レム睡眠量と特定分子の発現量においてGAD65マウスに有意な相関を検出した。2022年度、新規塩素イオンセンサーを用いることで特定の脳状態において皮質抑制性入力が有意に変化することを見出した。本年2023年度、臨界期可塑性・抑制性神経伝達と睡眠の関係をさらに探るためノンレム睡眠中の皮質神経活動を解析した結果、野生型に比しGAD65マウスではノンレム睡眠の指標である神経細胞群の同期性が未発達であることが見出された。さらに薬物投与で臨界期をGAD65マウスに誘導することで同期性が回復した。このことは抑制性神経伝達がノンレム睡眠成熟に重要な役割をもつことを示唆する。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

抑制性シナプス伝達によって開始された皮質可塑性の臨界期がレム睡眠時のNMDA受容体分子発現、ノンレム睡眠の神経活動同期性に影響を及ぼしていることが明らかになった。レム睡眠とノンレム睡眠をつなぐには特定分子欠損マウスの解析が不可欠と考えられ、実験と解析が進行している。

今後の研究の推進方策

特定分子欠損マウスのノンレム睡眠の神経細胞群の同期性解析が不可欠であり、これを完遂する。これより発達期レム睡眠とノンレム睡眠の成熟の関係に関して一定の理解が進展することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/UCLA(米国)
• [国際共同研究] UCLA(米国)
• [雑誌論文] Criticality supports cross-frequency cortical-thalamic information transfer during conscious states (2024)
  • 著者名/発表者名: Toker D, Muller E, Miyamoto H, Riga MS, Llado-Pelfort L, Yamakawa K, Artigas F, Shine JM, Hudson AE, Pouratian N, Monti MM
  • 雑誌名: eLife 巻: 13
  • DOI: 10.7554/elife.86547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CUX2 deficiency causes facilitation of excitatory synaptic transmission onto hippocampus and increased seizure susceptibility to kainate (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Tatsukawa T, Sudo G, Delandre C, Pai YJ, Miyamoto H, Raveau M, Shimohata A, Ohmori I, Hamano S, Haginoya K, Uematsu M, Takahashi Y, Morimoto M, Fujimoto S, Osaka H, Oguni H, Osawa M, Ishii A, Hirose S, Kaneko S, Inoue Y, Moore AW, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 6505-6505
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10715-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kv3.1 channels regulate the rate of critical period plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Yoshi-Taka、Miyamoto Hiroyuki、Joho Rolf H.、Hensch Takao K
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: TBD ページ: 3-10
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain-specific heterozygous loss-of-function of ATP2A2, endoplasmic reticulum Ca²⁺pump responsible for Darier's disease, causes behavioral abnormalities and a hyper-dopaminergic state (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Ishiwata Mizuho、Weitemier Adam Z、Shoji Hirotaka、Monai Hiromu、Miyamoto Hiroyuki、Yamakawa Kazuhiro、Miyakawa Tsuyoshi、McHugh Thomas J、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1762
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臨界期可塑性と睡眠の発達 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮本浩行, ヘンシュ貴雄
  • 学会等名: 日本睡眠学会第46回定期学術集会
  • 招待講演
• [図書] 視能訓練学 第2版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 公益社団法人 日本視能訓練士協会、若山 曉美、長谷部 佳世子、松本 富美子、保沢 こずえ、梅田 千賀子
  • 総ページ数: 452
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260050401