| 研究課題/領域番号 |
21K06450
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
長野 正展 東京大学, 大学院総合文化研究科, 特任助教 (00771619)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 抗体 / 低分子 / DEL / 化合物ライブラリー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年小分子医薬に代わり抗体医薬が医療現場、そして新薬開発における重要な位置付けになりつつある。一方、上市された抗体医薬品は非常に高価であることから医療保険制度を大きく圧迫しており、抗体医薬の低コスト化の実現は急務である。そこで本研究課題では、体内に一定量存在する内在性抗体を薬剤に変換する分子技術を開発し、安価な抗体医薬を可能にする新モダリティを創製する。
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| 研究実績の概要 |
内在性抗体の制御素子として抗体Fc結合ドメインに結合する低分子化合物を探索する。本計画では、低分子リガンド探索ツールとしてDNA-encoded chemical library (DEL)を用いる。DELはライブラリーの増幅が困難であり、ライブラリーから効率よく非結合種・弱結合種を除くことが成功の鍵となる。そこで１年目はDELのヒット濃縮に関わる予備検討を中心に研究を実行した。具体的にはモデルリガンド-DNAコンジュゲートと既知の標的タンパク質のペアを用いて効率的な洗浄淘汰方法を検討した。種々のタンパク質固定化ビーズと低分子結合二重鎖DNAを混合し、種々の洗浄を繰り返した。洗浄後の複合体の回収率を定量PCRで見積もったところ、DELにおける最適なビーズの種類と高親和性リガンドが獲得できる洗浄方法に関する知見が得られた。本知見を元に抗体に対しDELでスクリーニングを行ったので、結果を精査している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DELにおける非結合種の排除はスクリーニングの成功の左右するファクターであるが、DELを取り扱うための最適な条件を整えることができた。また最適な条件でのDELを使ったスクリーニングも開始できている。
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| 今後の研究の推進方策 |
スクリーニングによって得られた化合物を化学合成し、抗体への親和性を確認し、フィードバックを行いながら構造最適化を行う。共結晶構造をとることも視野に入れる。
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