研究課題
基盤研究(C)
ポンペ病は、リソソームに局在する酸性α-glucosidase (GAA)の遺伝的活性低下に起因する疾患であり、厚生労働省難治性疾患等政策研究事業の一つとなっている。本研究課題では、ポンペ病患者の変異タンパク質の立体構造に基づいた医薬分子設計、糖質生化学、創薬化学の研究手法を駆使して、ミューテーション部位に応じた「最適な低分子シャペロン」を創製し、ポンペ病の新しい治療薬の開発を待ち望んでいる患者に革新的な新薬を届けることを目的としている。
本研究課題ではポンペ病の原因酵素である酸性α-glucosidase (GAA)の安定性を高める実用的なシャペロン化合物の創製を目標にしている。その指標としてPhase II段階にある1-deoxynojirimycin (DNJ)を陽性対照とし、GAAに対する親和性の強さと、幅広い変異に対応できる汎用性の2点を中心に研究を遂行した。令和３年度の成果としてDNJに対する新たな誘導体化手法としてC-5位に分岐型アルキル鎖を有する5-C-alkyl-DNJを開発し、DNJを超える高いGAA親和性をもつ5-C-heptyl-DNJの創製に成功した。令和4年度は、親化合物としてGAAに対して親和性を全く示さないL-ido-deoxynojirimycin（L-ido-DNJ）を選択し、C5位へメチル基を導入することでGAAに対してグルコース類似体のDNJに匹敵する非常に強い親和性を示す様になる事を発見しピペリジン型イミノ糖のC5位に分岐した炭素鎖を導入することが普遍的にグルコシダーゼに対する親和性を向上させるというデザイン理論の確立に成功した。令和4年度は、グルコース類似体ではなくD-フルクトース型イミノ糖の誘導体化に着目しN-4'-(p-trifluoromethylphenyl)butyl-DABの創製に成功した。ドッキング解析の結果、本化合物の芳香環部分は、これまで知られていなかった疎水性ポケットに収容され、GAAとの安定な結合形態に寄与していることが明らかになった。今後、糖認識部位以外に今回見いだした脂溶性ポケットを標的とする化合物デザインが展開されることが期待される。以上、本研究課題を通して既存のDNJに代わる新たな化合物デザインの提案に成功した。これら成果は、DNJによるシャペロン療法が無効な変異を有するポンペ病患者に対する新たな治療薬開発に繋がることが期待される。
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すべて 国際共同研究 (9件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 12件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 1件)
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