| 研究課題/領域番号 |
21K06451
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
加藤 敦 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60303236)
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| 研究分担者 |
石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935)
中込 泉 北里大学, 薬学部, 助教 (30237242)
名取 良浩 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50584455)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | リソソーム病 / グリコシダーゼ / イミノ糖 / シャペロン / フォールディング / ポンペ病 / シャペロン療法 / 酵素補充療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ポンペ病は、リソソームに局在する酸性α-glucosidase (GAA)の遺伝的活性低下に起因する疾患であり、厚生労働省難治性疾患等政策研究事業の一つとなっている。本研究課題では、ポンペ病患者の変異タンパク質の立体構造に基づいた医薬分子設計、糖質生化学、創薬化学の研究手法を駆使して、ミューテーション部位に応じた「最適な低分子シャペロン」を創製し、ポンペ病の新しい治療薬の開発を待ち望んでいる患者に革新的な新薬を届けることを目的としている。
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| 研究成果の概要 |
1-Deoxynojirimycin (DNJ)のC5位に分岐型アルキル基を導入する新たな誘導体化デザイン戦略を見いだすことに成功した。中でも5-C-heptyl-DNJは、現在、Phase IIに入っているDNJよりも13倍強力なGAA親和性を示すことが明らかになった。更にポンペ病の原因酵素であるGAAの活性中心近傍に、これまで知られていなかった疎水性ポケットが存在することを発見し、このポケットに収容されるよう芳香環を配置することで、GAAとの結合安定が飛躍的に向上明らかになった。今後、糖認識部位以外に今回見いだした脂溶性ポケットを標的とする化合物デザインが展開されることが期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ポンペ病はGAAの 活性低下に起因する疾患であり、厚生労働省難治性疾患等政策研究事業対象の稀少疾患に指定されている。従来用いられてきた酵素補充療法は、抗体の産生や副作用の問題など克服すべき点が多くあった。本研究課題を通して既存のDNJに代わる新たな化合物デザインの提案に成功した。本化合物群とrhGAAの併用投与は、rhGAAに強く結合することで酵素の安定性と成熟度を高め、その結果、酵素の輸送効率を飛躍的に向上させ、より低用量で酵素補充療法が実施可能になることが期待される。更に、本成果は既存のDNJによるシャペロン療法が無効な変異を有するポンペ病患者にも新たな治療薬開発の指針を与えるものである。
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