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薬物輸送体として機能する超分子ヒドロゲルの開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K06485
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関明治薬科大学

研究代表者

山中 正道  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (10377715)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード超分子ゲル / 自己集合 / 水素結合 / 糖 / ウレア / ヒドロゲル / 超分子 / 薬物輸送
研究開始時の研究の概要

本研究では、DDSにおける薬物輸送体として機能する超分子ヒドロゲルの開発を目的に、新規低分子ヒドロゲル化剤の合成とその機能評価を行う。低分子ヒドロゲル化剤としてきのうする二糖を親水基とする両親媒性ウレアを合成することより研究に着手する。続いて、合成した両親媒性ウレアのゲル化能の評価と超分子ヒドロゲルの物性評価を行う。さらに、超分子ヒドロゲルの薬物輸送体としての機能評価を検討する。

研究実績の概要

低分子量の有機化合物の中には非共有結合を駆動力に自己集合し、物理ゲルの一種である超分子ゲルを形成するものが存在する。高い柔軟性を有し、刺激応答性に富む超分子ゲルは、次世代の機能性材料としての有用な物質である。我々は、超分子ゲルの構成単位となる低分子ゲル化剤の精密な分子設計により、酵素応答性を有する超分子ゲルの開発を検討している。標的とする酵素をラクターゼのような二糖分解酵素とすることで、生体内における超分子ゲルの崩壊は、ラクターゼ存在する小腸にて特異的に進行させることが可能となる。こうした刺激応答性を発現する超分子ゲルは、薬剤キャリアとして有効であると考え、ペプチドホルモンをはじめとする酸性条件での不安定性により経口投薬が困難な薬剤の経口製剤化を目指し研究を展開している。
我々はこれまでに、二糖であるラクトースをN-グリコシル化により誘導体化したウレア誘導体を低分子ゲル化剤として合成し、形成する超分子ゲルがラクターゼ応答性を示すことを見出した。しかし開発した超分子ゲルは、酸性条件における耐久性に乏しく、望む薬剤キャリアの条件を満たすことができなかった。そこで、酵素応答性は保持したまま酸性条件での安定性が高い超分子ゲルを形成する構成分子を分子設計した。酵素応答性を保持するためラクトースを用いことは変更せず、誘導体化の際に酸への安定性の向上を目指しN-グリコシル化からC-グリコシル化による誘導体化を計画した。ラクトースのC-グリコシル化により誘導体化されたウレア誘導体の合成とゲル化能の評価、さらには酸性条件における超分子ゲルの安定性を評価した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

先行実験において開発した超分子ゲルは、酸性条件で分解が進行した。この原因を詳細に調査した結果、低分子ゲル化剤であるウレア誘導体の、ラクトースと芳香環を連結するN-グリコシド結合部位が加水分解を受け、低分子ゲル化剤として機能しない分子へと構造変化していることに起因していることが、NMRなどを用いた検討により明らかとなった。そこでN-グリコシド結合を、酸性条件でも加水分解されない構造へと変換することでこの問題は解決可能であると考え、加水分解反応の進行しにくいC-グリコシド結合を有する低分子ゲル化剤を開発することとした。
C-グリコシド結合を有するウレア誘導体の合成は、以下の方法で実施した。まず、ラクトースとアセチルアセトンを塩基性条件で反応させ、C-グリコシド結合を構築した。続いて、4-ニトロベンズアルデヒドとアルドール反応させた後、炭素-炭素不飽和結合とニトロ基を水素化により還元した。アミノ基とイソシアン酸の縮合によりウレイド基を構築し、目的とする化合物の合成を達成した。合成したウレア誘導体は、低分子ゲル化剤として機能し、水をゲル化した。イソシアン酸としてオクチルイソシアネートを用いたウレア誘導体が、最も良好なゲル化能を示し、最小ゲル化濃度は10mMであった。形成した超分子ゲルは、ラクトース部位を有するため、引き続きラクトース応答性は保持され、超分子ゲルへのラクトースの添加による、超分子ゲルの崩壊が進行した。また、期待した通りC-グリコシド結合としたことによる酸への耐久性の向上が観測され、超分子ゲルを塩酸中に存在させても崩壊すること無く長期間形状を保持できることが確認された。

今後の研究の推進方策

昨年度の検討により、グリコシド結合をN-グリコシド結合からC-グリコシド結合とすることで、形成する超分子ゲルの酸への安定性を飛躍的に向上させることができた。2023年度は、昨年度開発したこの超分子ゲルの機能評価を行う。まず、レオメーターを用い超分子ゲルの動的粘弾性測定を行う。超分子ゲルの調製条件や、濃度などがその物性に及ぼす影響を明らかにする。続いて、超分子ゲルへの色素分子や薬剤分子の吸着を検討する。まず評価が容易な色素分子の吸着を検討し、カチオン性、アニオン性、中性いずれの構造の分子の吸着が効率的に進行するのかを明らかにする。さらに、吸着された分子の放出も評価する。色素分子または薬剤分子を吸着した超分子ゲルに、ラクターゼを作用させることによる、放出の促進を評価し、薬剤キャリアとしての可能性を探究する。
開発したC-グリコシド結合を有するウレア誘導体は、目的の機能を保有している一方で、その最小ゲル化濃度は10mMと十分に高いゲル化能を有しているとは言い難い。そこで、本超分子ゲルの機能評価と並行し、より高いゲル化能を有する化合物の開発も検討する。すでに合成したウレア誘導体は、合成過程に4-ニトロベンズアルデヒドとのアルドール反応を含む。このアルドール反応の基質を変更することで、多様な構造の化合物が合成可能であるため、一連の誘導体合成とゲル化能の評価を行い、最小ゲル化濃度が5mM未満となるウレア誘導体の開発を実現する。

報告書

(2件)
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (19件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Bovine Serum Albumin Hydrogel Formation: pH Dependence and Rheological Analyses2023

    • 著者名/発表者名
      Shinya Kimura, Tomoki Komiyama, Tatsuki Masuzawa, Masashi Yokoya, Takanori Oyoshi, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 71 号: 3 ページ: 229-233

    • DOI

      10.1248/cpb.c22-00758

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2023-03-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple Stimuli-Responsive Supramolecular Gel Formed from Modified Adenosine2022

    • 著者名/発表者名
      Shinya Kimura, Sota Mori, Masashi Yokoya, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 70 号: 6 ページ: 443-447

    • DOI

      10.1248/cpb.c22-00134

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2022-06-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] On-demand gelation of ionic liquids using photoresponsive organometallic gelators2022

    • 著者名/発表者名
      Ryo Sumitani, Masamichi Yamanaka, Tomoyuki Mochida
    • 雑誌名

      Soft Matter

      巻: - 号: 18 ページ: 3479-3486

    • DOI

      10.1039/d2sm00307d

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Simple strategy for benzo[de]chromene‐7,8‐dione synthesis via tandem Sonogashira coupling and intramolecular cyclization reactions2022

    • 著者名/発表者名
      Masashi Yokoya, Takaaki Ishiguro, Yoshiaki Sakairi, Shinya Kimura, Yuji Morita, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      Asian Journal of Organic Chemistry

      巻: 11 号: 11

    • DOI

      10.1002/ajoc.202200534

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Formation of pH-Responsive Supramolecular Hydrogels in Basic Buffers: Self-assembly of Amphiphilic Tris-Urea2021

    • 著者名/発表者名
      Shinya Kimura, Nana Haraya, Tomoki Komiyama, Masashi Yokoya, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 69 号: 11 ページ: 1131-1135

    • DOI

      10.1248/cpb.c21-00539

    • NAID

      130008109889

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2021-11-01
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enzymatic hydrolysis-responsive supramolecular hydrogels composed of maltose-coupled amphiphilic ureas2021

    • 著者名/発表者名
      Ryohei Yoshisaki, Shinya Kimura, Masashi Yokoya, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      Chemistry An Asian Journal

      巻: 16 号: 14 ページ: 1937-1941

    • DOI

      10.1002/asia.202100376

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of alkyl chain length of N-alkyl-N’-(2-benzylphenyl)ureas on gelation2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Komiyama, Yoko Harada, Takayuki Hase, Sota Mori, Shinya Kimura, Masashi Yokoya, Masamichi Yamanaka
    • 雑誌名

      Chemistry An Asian Journal

      巻: 16 号: 13 ページ: 1750-1755

    • DOI

      10.1002/asia.202100433

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of BACE1 and amyloid β aggregation by polyketide from <i>Streptomyces</i> sp.2021

    • 著者名/発表者名
      Yokoya Masashi、Nakai Keiyo、Kawashima Miki、Kurakado Sanae、Sirimangkalakitti Natchanun、Kino Yoshihiro、Sugita Takashi、Kimura Shinya、Yamanaka Masamichi、Saito Naoki
    • 雑誌名

      Chemical Biology &amp; Drug Design

      巻: 99 号: 2 ページ: 264-276

    • DOI

      10.1111/cbdd.13980

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 逆ボラ型両親媒性ビスウレアの合成とゲル化能評価2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤奎太・木村真也・横屋正志・山中正道
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 非対称ウレア誘導体のゲル化能評価2023

    • 著者名/発表者名
      安達 紅彩・木村 真也・石井 義記・横屋 正志・河合 信之輔・内橋 貴之・山中 正道
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ウレア誘導体を基軸とした低分子ゲル化剤の開発と応用2023

    • 著者名/発表者名
      山中正道
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規タンデム薗頭-環化による効率的なベンゾ[de]クロメン骨格合成法の収率改善の検討2023

    • 著者名/発表者名
      石黒 敬明・吉田 隆也・坂入 孔明・木村 真也・森田 雄二・山中 正道・横屋 正志
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規複合官能基型不斉有機分子触媒の開発2023

    • 著者名/発表者名
      太田 輝之・木村 真也・山中 正道・横屋 正志
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 環状溶媒を選択的にゲル化するペプチドゲル化剤2023

    • 著者名/発表者名
      関口李子・木村真也・横屋 正志・中村唯我・山田泰之・ 山中正道
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 超分子ゲルを高強度化するビスウレアダイマーの合成とゲル化能評価2023

    • 著者名/発表者名
      井上 花音・安達 紅彩・木村 真也・横屋 正志・山中 正道
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] N-アルキル-N’-(2-ベンジルフェニル)ウレアのゲル化能評価2023

    • 著者名/発表者名
      安達 紅彩・木村 真也・石井 義記・横屋 正志・河合 信之輔・内橋 貴之・山中 正道
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] アミノ酸の化学修飾による低分子ゲル化剤の開発2022

    • 著者名/発表者名
      関口 李子・木村 真也・横屋 正志・山中 正道
    • 学会等名
      第19回ホストーゲスト・超分子化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 薬物送達システムを目指したβ-ガラクトシダーゼに応答する超分子ヒドロゲルの開発2022

    • 著者名/発表者名
      北條 桜・ 塩野 翔一・木村 真也・横屋 正志・山中 正道
    • 学会等名
      第19回ホストーゲスト・超分子化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 超分子ゲルを形成する溶媒に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      木村真也・関口李子・横屋 正志・中村唯我・山田泰之・ 山中正道
    • 学会等名
      第32回基礎有機化学討論会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 超分子ゲルを高強度化するビスウレアダイマーの合成とゲル化能評価2022

    • 著者名/発表者名
      安達紅彩・木村真也・横屋正志・山中正道
    • 学会等名
      第32回基礎有機化学討論会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 逆ボラ型両親媒性ビスウレアの合成とゲル化能評価2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤奎太・木村真也・横屋正志・山中正道
    • 学会等名
      第32回基礎有機化学討論会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] トレハロースから誘導される両親媒性分子の合成とゲル可能評価2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤奎太・木村真也・横屋正志・山中正道
    • 学会等名
      第48回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 酵素加水分解応答性 超分子ヒドロゲルの開発2021

    • 著者名/発表者名
      木村真也、塩野翔一、吉崎 凌平、牧拓実、横屋正志、山中正道
    • 学会等名
      第31 回基礎有機化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] N-アルキル-N'-(2-ベンジルフェニル)ウレアのアルキル鎖長がゲル化に及ぼす影響2021

    • 著者名/発表者名
      安達紅彩、小宮山友希、木村真也、横屋正志、内橋貴之、山中正道
    • 学会等名
      第31 回基礎有機化学討論会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 非対称ウレア誘導体のゲル化能評価2021

    • 著者名/発表者名
      安達紅彩、小宮山友希、木村真也、横屋正志、内橋貴之、山中正道
    • 学会等名
      第47回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規タンデム園頭-環化反応による生理活性複素環合成法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      石黒敬明、石田敬士、中井啓陽、齋藤直樹、木村真也、横屋正志、山中正道
    • 学会等名
      第47回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ゲル化剤光放出能を有するルテニウム錯体の開発:イオン液体ゲルの外場による可逆形成2021

    • 著者名/発表者名
      角谷凌、持田智行、山中正道
    • 学会等名
      第11回CSJ化学フェスタ2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 明治薬科大学 薬化学研究室

    • URL

      https://u-lab.my-pharm.ac.jp/~yakka/

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

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