| 研究課題/領域番号 |
21K06493
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
小橋川 敬博 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90455600)
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| 研究分担者 |
森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097)
関口 光広 石川県立大学, 生物資源環境学部, 准教授 (40822490)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 核内受容体 / PXR / CAR / 分子間相互作用 / 薬物間相互作用 / MBP / タンパク質間相互作用 / 補助抑制因子 / 補助活性化因子 / GST / 抗がん剤耐性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
核内受容体ファミリータンパク質の一種であるPXR (pregnane x receptor)およびCAR (Constitutive Androstane Receptor)は、様々な薬物に結合することで活性化され、薬物の代謝・排泄に関わるタンパク質群の発現を誘導する。そのため、がん薬物療法に対する耐性に関わる。実際、様々ながんで発現が見られ、PXR拮抗薬が、がんの薬物感受性を向上させることが報告されている。本研究では、構造生物学的手法に基づき、PXRおよびCARの活性制御機構の詳細を解明し、がん薬物療法抵抗性の克服に資する。
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| 研究成果の概要 |
PXR (Pregnane X Receptor) およびCAR (Constitutive Androstane Receptor) は薬物などの低分子生体異物に対するセンサーとして機能し、リガンドの結合により活性化され、薬物の代謝・排泄に関わるタンパク質群の発現を誘導する。そのため薬物間相互作用やがんの薬物療法抵抗性に関わる。本研究では、PXRおよびCARのリガンド結合による機能制御機構の構造生物学的解明を目指し、PXRおよびCARと補助活性化因子および補助抑制因子との相互作用の物理化学的解析、PXRおよびCARと補助活性化因子および補助抑制因子との相互作用の簡便な評価系の確立を試みた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究で構築したGST(+)/GST(-)ヘテロ二量体を用いることで2種類の任意のタンパク質同士で人為的に二量体を形成させることが可能である。加えて、GST(+)/GST(-)ヘテロ二量体はグルタチオンを固定化した固体表面に結合させることが可能である。そのため、結合が弱いタンパク質同士のCryo-EMやX線回折等による立体構造解析への応用や、2種類の酵素からなる人工的なヘテロ二量体を固体表面上に結合させた固定化酵素への応用、二種類の別々の抗原を認識する抗体由来の一本鎖抗体を用いた二重特異性抗体など、今後、様々な応用が期待される。
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