研究課題
基盤研究(C)
加齢に伴いタンパク質の代謝は低下し、血液中での滞留時間が長くなり、非酵素的アミノ酸異性化が生じる。アルツハイマー病の疾患原因タンパク質アミロイドβ（Aβ）にも加齢に伴って異性化が起こり、凝集性が高まり、アルツハイマー病の病態・症状を促進させる。本研究では溶液条件（温度、イオン強度、共存する溶質等）に応じて試験管内で生成する様々な異性化Aβの機能特性（凝集能、神経細胞毒性、および血液脳関門に存在するマルチリガンド受容体RAGEとの結合能）を解析し、異性化Aβの組成とこれらの機能特性との相関を系統的に解析し、加齢に伴うアルツハイマー病罹患率上昇におけるAβの「老化」の意味を明らかにする。
加齢に伴いアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ（Aβ）内に存在する３つのアスパラギン酸（Asp）は異性化してD-Aspとなる。アルツハイマー病の発症・進行の鍵を握るAβの線維化・凝集体形成プロセスに異性化したD-Aspが及ぼす影響について、線維・凝集体の構造安定性、微細形態、及びAβシード（線維核）の線維形成促進機能の観点から生物物理学的に解析し、加齢により生じるD-AspがAβの線維化・凝集体形成過程を多角的に促進することを明らかにした。また、AspのD-体異性化に影響を及ぼす外部環境因子の１つとしてpHが関与することも明らかにした。
アルツハイマー病患者の脳の老人斑を構成している疾患原因タンパク質アミロイドβ（Aβ）内に３箇所、存在するAsp（1位、7位、23位）がD-Aspに異性化していることが見出されたが、これまでその物性・機能の詳細については不明であった。本研究により、生物物理学的な観点から、異性化D-Asp含有Aβが有する物性や機能に関する様々な特性（線維・凝集体構造の安定性と微細形態、及び線維形成プロセス）を明らかにすることができた。この研究成果はアルツハイマー病の予防、及び治療薬の開発に繋がる重要な分子基盤情報となる。
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