| 研究課題/領域番号 |
21K06511
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
青山 浩 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (60291910)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | X線結晶構造解析 / 人工核酸 / 核酸医薬 / DNAナノテクノロジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
人工核酸を利用した核酸医薬やDNAナノテクノロジーの開発には、人工核酸が二重鎖を形成したときの立体構造情報はきわめて重要な知見となる。そこで本研究では、人工核酸の種類や塩基配列の変化に対応できるX線結晶構造解析法を確立することを目的とする。このことを利用すれば、立体構造に基づいた合理的な分子設計が可能になるため、革新的な技術が創出されると期待される。
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| 研究成果の概要 |
核酸糖部の立体配座の揺らぎを抑えた糖部架橋型人工核酸をオリゴヌクレオチドに導入した立体構造をX線構造解析により明らかにした。アミド結合を有する糖部架橋型人工核酸（AmNA）、グアニジノ基を有する糖部架橋型人工核酸(GuNA) 、GuNAのグアニジノ窒素をメチル基に置換したGuNA[Me,Me]、GuNAのグアニジノ窒素をメチル基とtert-ブチル基に置換したGuNA[Me,tBu]を研究対象とした。このうちGuNA[Me,tBu]では、tert-ブチル基が副溝に位置し強い疎水性相互作用を形成するともに追加の水素結合の存在が相補鎖との高い親和性を獲得する原因であることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
核酸医薬とは「DNAやRNAの構成成分であるヌクレオチドからなり、化学合成により製造される医薬品」のことを指し、疾患の原因となるタンパク質の発現を抑えたり、スプライシングを制御したりすることで薬効を発揮する。このためには画期的な人工核酸を創製する必要があるが、新たに合成された人工核酸が二重鎖を形成したときの構造を明らかにする視点は欠けており、合理的な分子設計を行うには不十分であった。そこで、本研究では4種類の糖部架橋型人工核酸（計５個）のX線結晶構造を明らかにし、構造が機能に影響を及ぼす要因を明らかにした。また、高難度結晶のX線解析を達成するために新たな測定法も導入した。
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