| 研究課題/領域番号 |
21K06515
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
坂倉 正義 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (20334336)
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| 研究分担者 |
三尾 和弘 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, ラボチーム長 (40470041)
田辺 幹雄 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (00716871)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | シャルコー・マリー・トゥース病 / ミエリンタンパク質ゼロ / MPZ / CMT1 / NMR / PMP22 / ミエリン / 末梢神経 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
1型シャルコー・マリー・トゥース病（CMT1）は、末梢神経ミエリンの形成異常を特徴とする神経疾患であり、ミエリンタンパク質0（MPZ）または末梢ミエリンタンパク質22（PMP22）の遺伝子変異により誘起される。これらの遺伝子変異は、MPZが多量体化することにより膜と膜を接着する機能を阻害すると考えられるが、そのメカニズムは解明されていない。本研究では、核磁気共鳴法（NMR）・X線結晶構造解析・電子顕微鏡解析を組み合わせることにより、CMT1を誘発する遺伝子変異が、MPZ依存的な膜重層化を阻害するメカニズムを原子レベルで明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
1型シャルコー・マリー・トゥース病（CMT1）の分子メカニズムの解明を目的として、８個のCMT1関連アミノ酸残基置換が、MPZの細胞外ドメイン（ECD）の活性および物理化学的性状に及ぼす影響について解析した。この結果、CMT1関連ECDバリアントが、（１）多量体化異常および膜接着活性異常を示すバリアント群と、（２）熱安定性低下・フォールディング異常を示すバリアント群の２タイプに分類されることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、MPZのアミノ酸残基置換に起因するCMT1に対する創薬アプローチの指針が示された。N87H置換など、MPZ-ECDの多量体化・膜接着活性に対する異常を引き起こすバリアント群に対してはECD間相互作用部位を標的とした多量体化制御薬の探索が必要と考えられる。一方、E68V置換など、ECDの安定性・フォールディングの異常を引き起こすバリアント群に対しては薬理学的シャペロンのデザインが有効であると考えられる。
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