| 研究課題/領域番号 |
21K06519
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
宮内 正二 東邦大学, 薬学部, 教授 (30202352)
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| 研究分担者 |
菊川 峰志 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (20281842)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | アルブミン促進取り込み機構 / トランスポーター / アルブミン結合解離促進 / 組織移行性 / 蛍光相関分光測定 / アルブミン結合解離 / 起電性輸送担体 / 滴定型熱量測定 / アルブミン促進肝取り込み / アルブミン解離促進 / 蛍光相関分光測定法 / IVIVE |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、非結合形基質の輸送を高時間分解で測定すること、熱力学的手法および蛍光相関分子法を用いてアルブミンと細胞膜との相互作用を解析することにより、アルブミン介在輸送促進機構の分子メカニズムの実体を解明する。①アルブミンと細胞表面との相互作用による解離した薬物の輸送機構を速度論的に明らかにする。②熱力学的パラメータの変動に基づいて、アルブミンの構造変化によるアルブミンからの薬物－解離促進のメカニズムを解明する。③アルブミンと細胞表面との相互作用による解離促進の可視化とターゲット分子を同定する。④アルブミンとターゲット分子である様々な輸送担体との相互作用を電気生理学的に明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、物理化学的測定系を用いてアルブミン促進取り込み機構を明らかにする事を目的として、以下の事柄を明らかにした。(1)アルブミンと細胞表面の相互作用により細胞表面近傍の非結合形薬物濃度の増大とそれに引き続き起こる効率良い取り込みを速度論的に詳細に解析する事の出来る系を確立した。(2)バクテリアにおけるジペプチド輸送担体とジペプチドとの結合解離には、水和水の解離が関与し、構造変化をもたらす要因であることを明らかにし、アルブミンの構造変化を引き起こす因子を考察した。(3) 蛍光相関分光分析法を用いた非結合形薬物濃度の増大の可視化などが可能となる実験系の最適化を行った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究において、この現象を説明するモデルとして提唱している、アルブミン－組織細胞の組み合わせに限定しないアルブミン解離促進機構は、アルブミンの持つ生理機能の一つ、即ち、種々の物質と結合してそれらをそれぞれの目的の場所へ効率良く運搬する“カーゴ”としての機能に重要であると考えられる。本研究において明らかにされる分子メカニズムは、結合解離促進をコントロールし、効率良い薬物送達へと新展開させる創薬研究という新たな切り口をもたらすと考えており、本研究は発展性のある研究の一つである。一方、この分子メカニズムのヒト動態予測への応用は、臨床開発において必須なコンセプトの一つになるであろうと予想される。
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