| 研究課題/領域番号 |
21K06526
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
杉浦 大祐 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (80743963)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 免疫補助受容体 / PD-1 / CTLA-4 / 自己免疫疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
T細胞の活性化は、T細胞受容体による刺激に加えて、様々な興奮性もしくは抑制性の補助受容体を介した刺激によって厳密に制御されている。我々は、CD80が抗原提示細胞上でPD-L1と隣り合わせに結合（シス結合）すると、T細胞上のPD-1がPD-L1に結合できなくなり、PD-1に抑制されることなくT細胞が活性化されるという巧妙な活性化調節メカニズムを見出している。本研究では、シスPD-L1/CD80結合と他の免疫補助受容体シグナルとの相互作用を検証し、より詳細なT細胞活性化調節メカニズムの解明と免疫疾患治療への応用を目指す。
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| 研究実績の概要 |
体内でT細胞が活性化される際には、様々な興奮性と抑制性の補助シグナルが同時あるいは段階的に誘導されるが、各受容体を介した補助シグナルの質的な違いや相互作用の有無、T細胞の活性化や機能に与える実際の影響はほとんど分かっていない。我々は、シスPD-L1/CD80結合によるPD-1機能の阻害を介したT細胞の活性化調整メカニズムを明らかにしてきているが、生体内でシスPD-L1/CD80結合と他の免疫補助受容体シグナルや免疫補助受容体をターゲットした薬剤とが相互作用するか否かは不明である。
そこで、CTLA-4およびCTLA-4の機能を模した生物学的製剤CTLA-4-Igが、シスPD-L1/CD80結合に与える影響に着目した。PD-L1とCD80が同じ細胞上に発現すると、シス結合によってPD-L1とPD-1との結合が阻害される。PD-L1/CD80発現細胞株、またはマウス成熟樹状細胞にCTLA-4-Igを添加し、CD80とCTLA-4-Ig を結合させることで、シスPD-L1/CD80結合の阻害とPD-1/PD-L1結合が促進されるか否か検証したところ、CTLA-4-Ig によるPD-1結合促進効果はほとんど認められなかった。一方で、CTLA-4分子をT細胞株に発現させ、PD-L1/CD80発現抗原提示細胞と共培養したところ、CTLA-4による抗原提示細胞上のCD80発現量の低下と、PD-1/PD-L1結合促進効果が認められた。これより、細胞に発現するCTLA-4と可溶型のCTLA-4-Igでは、CD80に結合する点は同様であるものの、シスPD-L1/CD80結合に与える影響が異なることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CTLA-4およびCTLA-4-IgがシスPD-L1/CD80結合に与える影響を検討したところ、細胞に発現したCTLA-4にのみ、シスPD-L1/CD80結合を阻害しPD-1/PD-L1結合促進効果が認められることが明らかとなった。このようなCTLA-4とCTLA-4-Igの異なる作用を見出したことから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
T細胞表面に発現するCTLA-4がトロゴサイトーシスにより、抗原提示細胞上のCD80の発現低下を介してPD-L1/PD-1結合を促進しているのか、CTLA-4の変異体を作成してメカニズムを明らかにする。また、CTLA-4-IgのCD80への高親和性変異体の作成や、Ig Fc領域への変異の導入、多量体化により、CTLA-4-IgにCTLA-4のようなシスPD-L1/CD80結合阻害効果を付与できるか検討する。
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