| 研究課題/領域番号 |
21K06529
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
佐藤 卓史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (70555755)
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| 研究分担者 |
森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097)
山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | トランスサイレチン / レドックス / 加齢 / 線虫 / アミロイドーシス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超高齢化社会の到来とともに神経疾患関連のアミロイドーシスの重要性はさらに増しており、治療薬の開発のみならず、健康寿命を延ばすために予防戦略の構築が切望されている。ATTRアミロイドーシスはトランスサイレチン（TTR）が加齢に伴いアミロイド線維を形成して発症するが、加齢がどのようなメカニズムで発症に影響を及ぼすかは不明である。本研究では、加齢依存的な細胞外環境の酸化還元（レドックス）バランスの変化がATTRアミロイドーシスの発症を制御するか明らかにすることを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
ATTRアミロイドーシスは野生型および変異型トランスサイレチン（TTR）が加齢に伴いアミロイドを形成して発症する難治性疾患であるが、加齢による発症の分子メカニズムは不明である。本研究では、細胞外環境の酸化還元バランス変化がTTRの加齢依存的な凝集体形成を制御するか線虫をモデル生物として明らかにすることした。TTR凝集体の形成を発光測定または蛍光測定によって評価する線虫株を樹立して検討を行い，加齢に伴いTTRがジスルフィド結合二量体を形成して凝集化し，体内に蓄積することで毒性を示すことを明らかにした。本研究により、加齢に伴う酸化ストレスが本疾患の引き金となる可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ATTRアミロイドーシスの発症を制御する環境要因の同定は長年の懸案であったが、発症に至るまでの分子的背景の全容が未解明であったため研究が進んでいなかった。本研究は，申請者がこれまでに同定していたTTRのジスルフィド結合二量体形成を介した凝集化に着想を得て，加齢に伴うレドックス恒常性の破綻がアミロイド形成を誘導する分子メカニズムをモデル生物を用いて明らかにした点に本研究の学術的意義がある。本研究の成果はレドックスバランスの正常化を標的としたATTRアミロイドーシスの発症予防法の開発へと発展する点で重要であり、健康寿命の延伸に貢献することが期待できる。
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