| 研究課題/領域番号 |
21K06539
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 同志社女子大学 |
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研究代表者 |
間下 雅士 同志社女子大学, 薬学部, 助教 (30738886)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | PARP1 / EGFR / エンドサイトーシス / ユビキチン化 / DNA傷害 / 受容体型チロシンキナーゼ / 上皮成長因子受容体 / がん / プログラム細胞死 / ポリADP-リボシル化 / PARP |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DNA傷害を負った細胞の受容体活性化に伴う増殖はがん細胞の発生リスクとなる。申請者は、DNA傷害の情報が細胞膜近辺に伝わり受容体をエンドサイトーシスすることを明らかにした。これは、DNA傷害を負った細胞が受容体シグナルを遮断し、がん細胞の発生を予防する一種の生体防御であると考える。この機構は、未だ報告されていない新規の経路であり、学術的に大きなインパクトになると考える。また、がん細胞にみられる変異受容体の無秩序な活性化も抑制することも明らかにしている。申請者は、この機構を応用し細胞膜受容体の遺伝子変異を起因とするがん細胞の増殖および転移を抑制し、新たながん治療の方策を提供することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
Poly(ADP-ribose)polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化し、poly(ADP-ribose) (PAR) を産生する。PARは核から細胞質に移行し、標的タンパク質と結合することで活性や局在を変化させる。申請者は、DNA傷害時、PARP1の活性化によって上皮成長因子受容体 (EGER)をはじめとする細胞膜受容体がクラスリン依存的にエンドサイトーシスされることを明らかにしている。本課題は、その細胞内メカニズムを解明することを目的とする。
これまでの研究により、DNA傷害時、PARP1によるEGFRのエンドサイトーシス機構の分子メカニズムを解明することができた。PARP1によって産生されたPARが、ユビキチンリガーゼIdunaと結合し、IdunaがEGFRをユビキチン化することでエンドサイトーシスが起こる。したがって、ユビキチン化されることでエンドサイトーシスされる受容体のみが、この機構を利用して受容体のエンドサイトーシス、しいては、受容体シグナルの抑制に関与することが明らかとなった。加えて、がん細胞で見られるEGFR受容体の変異体もこの機構を利用し、シグナルを抑制できることを明らかにした。
Antibody-drug complex (抗体医薬複合体) は、抗体と抗がん剤が結合した複合体であり、がん特異的受容体に結合する抗体を使用することでがん細胞特異的に抗がん剤を取り込ませることができる。本機構を利用することで、EGFR受容体に対する抗体と結合したADCが細胞内へ取り込まれ、その結果、細胞毒性が増強することが明らかとなった。
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