加齢依存的脂肪性肝疾患の病態と分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K06544
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小藤 智史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝臓 / 脂肪化 / 加齢 / 老化 / アフリカメダカ

研究開始時の研究の概要

加齢依存性の疾患研究は、高齢社会となった現代では急務となっている。近年、加齢依存的な脂肪性肝疾患が報告された。しかしながら、その詳細な病態および発症機構はほとんど不明である。そこで本研究ではこれらを明らかにすることを目的としている。老化研究で注目されているアフリカメダカをモデル生物として、加齢が引き起こす肝臓の変化を組織学的、遺伝学的、そして生化学的に解析する。

研究成果の概要

飽食や高齢化に伴い、肝臓の脂肪化という病態が問題となってきた。興味深いことに、加齢依存性の脂肪肝も報告されてきている。脂肪性肝疾患は線維化を発症し、肝硬変、肝がんへと重症化する可能性があるため、その発症機構の解明は急務である。本研究では、加齢依存性の疾患について寿命が半年であり、老化研究で注目されているモデル生物アフリカメダカを用いて解析した。肝臓の組織解析から、アフリカメダカの肝臓では、孵化後、脂肪肝を発症すること、加齢とともに蓄積した脂肪が消失していくこと、そして、逆に線維化が進むことを見出した。これらの結果は、アフリカメダカが脂肪肝の解析に有用なモデルとなることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢社会である現代社会においては、加齢に伴う疾患の予防法または治療法の開発が急務である。本研究は加齢依存的な肝疾患の新たな治療法確立のための基盤研究である。そのため、 本研究を発展させることで学問的だけではなく、将来的にQuality of Lifeを高めることにも繋がりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Lethal Phenotype-Based Database Screening Identifies Ceramide as a Negative Regulator of Primitive Streak Formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Pu Jing、Kofuji Satoshi、Okamoto-Uchida Yoshimi、Danzaki Keiko、Yu Ruoxing、Suzuki Akira、Kitajima Satoshi、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 41 号: 12 ページ: 1142-1156
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxad071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M, Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7312-7312
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11002-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HBx and YAP expression could promote tumor development and progression in HBV-related hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Chiyumi、Kamimura Kenya、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Tanaka Yuto、Setsu Toru、Abe Hiroyuki、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Kofuji Satoshi、Wakai Toshifumi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 32 ページ: 101352-101352
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 加齢依存的神経機能低下による肝再生不全機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、長尾裕志、岡本―内田好海、仁科博史
  • 学会等名: 第144回日本薬学会年会
• [学会発表] 成熟神経細胞機能低下による加齢依存性肝再生不全誘導機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、長尾裕志、仁科博史
  • 学会等名: 2023年度 日本生化学会関東支部例会
• [学会発表] Characterization of aging phenotypes in African turquoise killifish (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen Junjie, Satoshi Kofuji, Hiroshi Nishina
  • 学会等名: ファーマバイオフォーラム2023
• [学会発表] Identification of metabolic pathways regulating early mouse embryogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kofuji, Jing Pu, Yoshimi Okamoto-Uchida, Keiko Danzaki, Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 第18回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
• [学会発表] スフィンゴ脂質代謝は臓器形成に必須組織である原始線条形成を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、Jing Pu、岡本-内田好海、檀崎敬子、仁科博史
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] スフィンゴ脂質代謝は臓器形成に必須組織である原始線条形成を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、Jing Pu、仁科博史
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 肝再生における神経細胞内MKK-JNKシグナル経路の機能解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、長尾裕志、仁科博史
  • 学会等名: 第30回日本Cell Death学会
• [学会発表] 成熟神経細胞機能低下による加齢依存性肝再生不全誘導機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第 3 回 細胞死コロキウム
• [学会発表] The light-inducible genes Per2, Cry1a and Cry2a regulate oxidative status in zebrafish (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kofuji, Yikelamu Alifu, Sachi Sunaga, Mizuki Kusaba, Jun Hirayama, Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 第27回小型魚類研究会
• [学会発表] 核酸代謝リプログラミングと核小体の活性化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 胎生致死から読み解くマウス原始線条形成機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第２回細胞死コロキウム
• [学会発表] Identification of metabolic pathways involved in murine primitive streak formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Jing Pu, Satoshi Kofuji, Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 第29回日本 Cell Death 学会
• [学会発表] 転写共役因子YAPはコリン代謝を活性化させることにより細胞競合を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、須永沙智、仁科博史
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会