| 研究課題/領域番号 |
21K06549
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
佐々木 由香 昭和大学, 薬学部, 講師 (40635108)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 膀胱発がん / PGIS / mPGES-1 / 化学発がん / 膀胱がん / プロスタサイクリン / プロスタグランジン / 膀胱炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、mPGES-1およびPGISの遺伝子欠損（KO）マウスを用い、シクロホスファミド誘導出血性膀胱炎やBBN誘導膀胱化学発癌モデルにおける病態の発症・進展に、両酵素および両酵素を介し産生されるPG類が関与するかを検討する。さらに、各々の病態において、病態の進行に伴う遺伝子発現・各生理活性脂質産生の変化、両酵素の局在部位の解析等を進め、いかなる機構で両酵素が膀胱疾患に関与するか、明らかにすることを試みる。両酵素の阻害剤やPGE2およびPGI2受容体のアンタゴニスト、アゴニストの病態発症・進行に及ぼす効果についても検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
2022年度の結果より、PGIS欠損マウスではN-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (BBN)による膀胱発がんが促進されることが明らかとなった。この原因として白血球に発現するPGISが発がんに影響していることを考え、2023年度はX線を照射して骨髄細胞を枯渇させた野生型マウスにPGIS欠損マウスあるいは野生型マウスの骨髄細胞を移植し、骨髄キメラマウスを作製し、BBNを投与して膀胱発がんを評価した。その結果、野生型マウスの骨髄細胞を移植した群とPGIS欠損マウスの骨髄細胞を移植した群では同程度の発がん率であった。PGISは血管内皮細胞や白血球に発現が認められるが、白血球が発現するPGISはBBNによる膀胱発がんに影響しないことが示唆された。
次にmPGES-1欠損マウスを用いてBBNによる膀胱発がんの検討を行った。2022年度の結果と同様、mPGES-1欠損マウスでは野生型マウスと比較して膀胱発がんが抑制された。膀胱組織中PGE2量を測定したところ、BBNを投与していないコントロール群、BBN投与群ともにmPGES-1欠損マウスでは野生型マウスと比較してPGE2産生が抑制された。また、野生型マウスではBBN投与群の膀胱においてF4/80、MPO、CD4などの白血球マーカーのmRNA発現が増加していたが、mPGES-1欠損マウスではこれらの発現増加は認められなかった。mPGES-1の欠損はPGE2産生を抑制し、発がんを抑制することが示唆された。
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