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がん生育に有利に働く低頻度遺伝子変異の効率的同定戦略

研究課題

研究課題/領域番号 21K06560
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

樋野 展正  大阪大学, 大学院薬学研究科, 講師 (90469916)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードがんゲノム / タンパク質立体構造 / タンパク質間相互作用 / クロスリンク / 人工アミノ酸 / KEAP1 / 遺伝子変異 / 光クロスリンク
研究開始時の研究の概要

がんゲノム変異の90%以上は機能未知の低頻度変異が占めているが,これらの変異とがんとの関連を明らかにする戦略は確立されていない.そこで,がんゲノム低頻度変異がタンパク質間相互作用に及ぼす影響を迅速に評価し,がん生育に有利に働く変異を効率よく同定する.
本研究では,①タンパク質構造上の変異集積領域に着目することでがん変異により異常をきたす相互作用を見出すことができるか?②がん変異による相互作用異常は実際にがん細胞の生育に影響を与えるのか?という2つの問いに答えることにより,低頻度変異とがんとの関連をタンパク質間相互作用異常の観点から明らかにする.

研究成果の概要

低頻度がん変異に起因する蛋白質間相互作用の異常と細胞機能との関連との解析を通じ、がん生育に有利に働く低頻度変異を同定することを目指した。我々は、KEAP1蛋白質表面のがん変異がRab8aとの相互作用を減弱させることを示した。しかし、KEAP1変異体の安定発現は、細胞増殖および腫瘍生育に有意な影響を与えなかった。一方で、KEAP1の発現抑制はがん細胞株の増殖を亢進させ、その亢進はRab8aの発現抑制によりキャンセルされた。以上より、KEAP1はRab8aの持つ細胞増殖促進能を抑制するものの、KEAP1点変異による両者の相互作用の減弱は細胞増殖に影響を与えるほどの効果は持たないことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんゲノム変異大部分を占める低頻度変異とがんとの関連を明らかにする戦略は確立されておらず、新たな治療標的の探索は進んでいない。我々は、独自手法によりがん低頻度変異により異常をきたすKEAP1-Rab8a間相互作用を同定した。KEAP1点変異による細胞増殖や腫瘍生育への影響はみられなかったものの、KEAP1がRab8aの腫瘍増殖促進を抑制する結果が得られた。本結果は、KEAP1とRab8aが属するそれぞれの蛋白質間相互作用ネットワークのクロストークを示すものであり、KEAP1の発現低下が見られるがんに対して、Rab8aもしくはその下流の因子が新たな治療標的となる可能性を示している。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Suppressive effect of black tea polyphenol theaflavins in a mouse model of ovalbumin-induced food allergy2023

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto K, Konishi Y, Otani S, Maeda S, Ago Y, Hino N, Suzuki M, Nakagawa S.
    • 雑誌名

      J Nat Med.

      巻: in press 号: 3 ページ: 604-609

    • DOI

      10.1007/s11418-023-01686-x

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Upregulation of Robo4 expression by SMAD signaling suppresses vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models2023

    • 著者名/発表者名
      Morita M, Yoneda A, Tokunoh N, Masaki T, Shirakura K, Kinoshita M, Hashimoto R, Shigesada N, Takahashi J, Tachibana M, Tanaka S, Obana M, Hino N, Ikawa M, Tsujikawa K, Ono C, Matsuura Y, Kidoya H, Takakura N, Kubota Y, Doi T, Takayama K, Yoshioka Y, Fujio Y, Okada Y.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 3

    • DOI

      10.1073/pnas.2213317120

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Physicochemical and Biochemical Evaluation of Amorphous Solid Dispersion of Naringenin Prepared Using Hot-Melt Extrusion2022

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto Kenji、Shimada Yukiko、Ohno Akane、Otani Shuichi、Ago Yukio、Maeda Soya、Lin Bangzhong、Nunomura Kazuto、Hino Nobumasa、Suzuki Masayuki、Nakagawa Shinsaku
    • 雑誌名

      Frontiers in Nutrition

      巻: 9 ページ: 850103-850103

    • DOI

      10.3389/fnut.2022.850103

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HDAC inhibitor, MS-275, increases vascular permeability by suppressing Robo4 expression in endothelial cells2021

    • 著者名/発表者名
      Kashio Taito、Shirakura Keisuke、Kinoshita Mayumi、Morita Maaya、Ishiba Ryosuke、Muraoka Kosuke、Kanbara Tomoaki、Tanaka Masato、Funatsu Risa、Hino Nobumasa、Koyama Shohei、Suzuki Ryo、Yoshioka Yasuo、Aoshi Taiki、Doi Takefumi、Okada Yoshiaki
    • 雑誌名

      Tissue Barriers

      巻: 9 号: 3 ページ: 1911195-1911195

    • DOI

      10.1080/21688370.2021.1911195

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of KS-133 as a novel bicyclic peptide with a potent and selective VIPR2 antagonist activity that counteracts cognitive decline in a mouse model of psychiatric disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto K, Chen L, Miyaoka T, Yamada M, Masutani T, Ishimoto K, Hino N, Nakagawa S, Asano S, Ago Y
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 12 ページ: 751587-751587

    • DOI

      10.3389/fphar.2021.751587

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cross-linkable amino acid into proteins for disease pathology research and disease treatment2023

    • 著者名/発表者名
      Nobumasa Hino
    • 学会等名
      The 8th International Conference on Pharmacy and Advanced Pharmaceutical Sciences and the 14th Annual Conference of the Indonesian Society for Cancer Chemoprevention
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 機能性食品開発を目指した非晶質化β-カロテンの機能性評価2022

    • 著者名/発表者名
      河本茉侑, 石本憲司, 石本憲司, 金子瑞季, 樋野展正, 中川晋作
    • 学会等名
      第38回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 新型コロナウイルス変異株に対応する次世代型ACE2-Fc製剤の開発2022

    • 著者名/発表者名
      高田 理沙、尾上遥南、鈴木喬介、石本憲司、大竹 和正、坂本 健作、吉岡 靖雄、中川 晋作、樋野 展正
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞内カルシウム流入に伴うDNA脱メチル化関連酵素TET1の活性調節機構2022

    • 著者名/発表者名
      石田 莉子、喜多 絢海、原田 和生、土井 啓生、池山 直輝、西浦 崇史、石本憲司、藤尾 慈、中川 晋作、樋野 展正
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 緑茶カテキン代謝物EGC-M5はマウスの認知機能障害と抑うつ様行動を軽減する2022

    • 著者名/発表者名
      山口 拓海、片平 海雅、山口 稜太、石本 憲司、樋野 展正、高垣 晶子、大木 渉吾、鈴木 壯幸、中川 晋作、吾郷 由希夫
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 大阪大学大学院薬学研究科薬剤学分野ホームページ

    • URL

      https://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b011/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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