| 研究課題/領域番号 |
21K06581
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10323106)
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| 研究分担者 |
倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | アミノ酸トランスポーター / アルギニンメチル化 / T 細胞 / LAT1 / JPH203 / T細胞 / タンパクメチル化 / 免疫疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
T細胞活性化に伴い発現が誘導されるアミノ酸トランスポーターLAT1が取り込むメチオニンは、タンパク質の機能を調節するアルギニンメチル化の基質となる。本研究は、LAT1によるメチオニン輸送を介したアルギニンメチル化のT細胞活性化における重要性について、LAT1特異的阻害薬を用いた手法により解明し、さらにLAT1-アルギニンメチル化シグナル経路を標的とした新たな免疫疾患治療戦略の開発基盤を構築する。
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| 研究実績の概要 |
アミノ酸は、タンパク質合成やエネルギー産生の基質として必須の栄養素であることから、細胞は、アミノ酸の利用可能量を常にモニターしている。LAT1は、大型中性アミノ酸を細胞内に取り込むアミノ酸トランスポーターで、細胞のがん化に伴い発現が著しく亢進するほか、活性化T細胞における機能的重要性が近年明らかとなっている。メチオニンはLAT1によって細胞内に取り込まれるアミノ酸の一つで、タンパク質の機能を制御するアルギニンメチル化に必須の基質としても機能する。研究代表者は、LAT1特異的阻害薬JPH203存在下でT細胞を活性化することによりメチル化の状態が変動するRNA結合タンパク質Aをこれまでに同定した。本研究は、LAT1を介したメチオニン取り込みとそれに伴うタンパク質Aのメチル化によるT細胞の機能発現の制御メカニズムを明らかにすることを目的とする。本研究は、ヒトT細胞を材料とした結果に基づき遂行されるが、昨年度まではコロナウイルスの影響により健常者より採血を行うことが不可となり進捗が遅延していた。そこで本年度は、購入したヒトT細胞を用いて実験を実施することにした。その結果、siRNAによるタンパク質Aの発現低下により活性化T細胞におけるサイトカイン産生が抑制されたこと、さらにはサイトカインの種類によってタンパク質Aの発現の影響が異なることが明らかとなった。以上の結果より、タンパク質Aによる活性化T細胞の機能抑制には、ある程度の特異性があることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究は、ヒトを材料とした実験が必須であるが、昨年度まではコロナウイルスの影響で健常者からの採血を行うことが不可能となり、進捗が大幅に遅れていた。本年度はヒトT細胞を購入して実験を実施することにしたが、極めて高価でもあることから、購入可能量も限られるため、進捗はやや遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまではコロナウイルスの影響による採血不能により実験が制約されていたが、本年度は購入ヒトT細胞を用いることで、タンパク質Aの標的RNAの探索など、タンパク質AによるT細胞制御メカニズムの解明を中心に実験を遂行する予定である。
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