副作用の起きにくいオピオイド受容体シグナルのみを活性化できる化合物の創薬開発

• 研究課題/領域番号: 21K06584
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
• 研究分担者: 宮野 加奈子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50597888)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: バイアスドリガンド / 二量体化受容体 / GPCR / オピオイド受容体 / 新規オピオイド化合物

研究開始時の研究の概要

オピオイド鎮痛薬は長期使用により副作用および耐性を生じるため、副作用のないオピオイド製剤の開発が喫緊となっている。現在オピオイド耐性、副作用を生じにくいアゴニストの開発として、G蛋白シグナルのみを活性化するバイアスアゴニスト、ならびにオピオイドμ/δ二量体化受容体選択的アゴニストの開発が行われている。
当研究では、北里大学薬学部生命薬化学研究室で合成された新規オピオイド化合物を用いて、アゴニストの特性をさらに上回るμ/δ二量体アゴニスト、およびG蛋白シグナルバイアスアゴニストを同定する。候補化合物を絞り込み、また動物実験を完遂させ、企業への導出および共同研究を行うための基盤を構築する。

研究実績の概要

がん患者の疼痛管理には、ゴールデンスタンダードとしてオピオイド鎮痛薬が用いられる。最も有効とされているオピオイド鎮痛薬であるが、これらは長期使用により副作用および耐性を生じるため、患者にとってベストの対応でないことも多く、そのため副作用の少ない新規オピオイド鎮痛薬開発が喫緊の課題となっており、世界中でそれらの開発が行われている。オピオイド耐性、副作用を生じにくいアゴニストの開発の潮流が、1)オピオイドμ/δ二量体化受容体に選択的なアゴニストの開発、ならびに2)鎮痛に関与するG蛋白シグナルのみを活性化し副作用を惹起するβアレスチンシグナルには影響を与えないバイアスド化合物の開発である。
昨年度北里大学薬学部生命薬化学 藤井研究室において合成された、上述の両者の特徴を併せ持つ、つまりμ/δ二量体化選択的かつG蛋白シグナルバイアスドアゴニストCompound Xを同定できたが、今年度はその化合物を動物実験に応用した。鎮痛実験にはマウスを用い、ホルマリンおよび完全フロイントアジュバントを用いて疼痛動物を作製した。鎮痛のためにモルヒネおよびCompound Xを用いたところ、新規化合物はモルヒネより低濃度（1/3-1/10）でモルヒネと同等の鎮痛効果を示し、かつモルヒネとの交叉耐性を有しない、すなわちモルヒネが効かなくなってもさらに有効な鎮痛効果を示す化合物であることを明らかにした。現在、モルヒネで見られる依存性を同化合物が引き起こすか否かについての動物実験をさらに進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct Profiles of Desensitization of μ-Opioid Receptors Caused by Remifentanil or Fentanyl: In Vitro Assay with Cells and Three-Dimensional Structural Analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Uezono Eiko、Mizobuchi Yusuke、Miyano Kanako、Ohbuchi Katsuya、Murata Hiroaki、Komatsu Akane、Manabe Sei、Nonaka Miki、Hirokawa Takatsugu、Yamaguchi Keisuke、Iseki Masako、Uezono Yasuhito、Hayashida Masakazu、Kawagoe Izumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 9 ページ: 8369-8369
  • DOI: 10.3390/ijms24098369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Potential of Orally Administered Rubiscolin-6 (2023)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Yusuke、Miyano Kanako、Yamaguchi Masahiro、Nonaka Miki、Yamaguchi Keisuke、Iseki Masako、Kawagoe Izumi、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 12 ページ: 9959-9959
  • DOI: 10.3390/ijms24129959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of 7-Azanorbornane-Based Dual Agonists for the Delta and Kappa Opioid Receptors through an In Situ Screening Protocol (2023)
  • 著者名/発表者名: Karaki Fumika、Takamori Taro、Kawakami Koumei、Sakurai Sae、Hidaka Kyoko、Ishii Kei、Oki Tomoya、Sato Noriko、Atsumi Nao、Ashizawa Karin、Taguchi Ai、Ura Asuka、Naruse Toko、Hirayama Shigeto、Nonaka Miki、Miyano Kanako、Uezono Yasuhito、Fujii Hideaki
  • 雑誌名: Molecules 巻: 28 号: 19 ページ: 6925-6925
  • DOI: 10.3390/molecules28196925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first structure-activity relationship study of oxytocin as a positive allosteric modulator for the μ opioid receptor (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takaaki、Miyano Kanako、Yamauchi Risa、Yoshida Yuki、Takahashi Hideki、Yamazaki Ami、Ono Haruka、Inagaki Miku、Nonaka Miki、Uezono Yasuhito、Fujii Hideaki
  • 雑誌名: Peptides 巻: 159 ページ: 170901-170901
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2022.170901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of spinal G-protein inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in the enhanced antinociceptive effects of the activation of both μ-opioid and cannabinoid CB1 receptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemura, Y., Sudo, Y., Saeki, T., Kurata, S., Suzuki, T., Mori, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Sci 巻: 149 号: 3 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] valuation of the intracellular signaling activities of κ opioid receptor agonists, nalfurafine analogs; focusing on the selectivity of G protein- and β-arrestin-mediated pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M., Miyano, K., Hirayama, S., Karasawa, Y., Oshima, K., Uezono, E., Komatsu, A., Nonaka, M., Fujii, H., Yamaguchi, K., Iseki, M., Hayashida, M., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 20 ページ: 7065-7065
  • DOI: 10.3390/molecules27207065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous administration of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue and umbilical cord improves neuropathic pain via suppression of neuronal damage and anti-inflammatory actions (2022)
  • 著者名/発表者名: 3.Miyano K, Ikehata M, Ohshima K, Yoshida Y, Nose Y, Yoshihara S, Oki K, Shiraishi S, Uzu M, Nonaka M, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 2 ページ: e0262892-e0262892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ketamine improves desensitization of μ-opioid receptor induced by repeated treatment with fentanyl but not morphine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizobuchi Y, Miyano K, Manabe S, Uezono E, Komatsu A, Kuroda Y, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Uezono Y, Morimatsu, H.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 3 ページ: 426-426
  • DOI: 10.3390/biom12030426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A successful case of switching treatment from ketamine to methadone for complex neuropathic pain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Satoshi, Asada Takaaki, Kubota Toru, Kwakami Hiroyuki, Kokubun Hideya, Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Palliative Medicine 巻: 25 ページ: 586-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 134 号: 5 ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local Anesthetics Inhibit Transient Receptor Potential Vanilloid Subtype 3 Channel Function in Xenopus Oocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Reiko Horishita, Yuichi Ogata, Ryo Fukui, Ryo Yamazaki, Kuniaki Moriwaki, Susumu Ueno, Nobuyuki Yanagihara, Yasuhito Uezono, Yuka Yokoyama, Kouichiro Minami, Takafumi Horishita
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 1756-1767 ページ: 1756-1767
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005546
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of endothelin A receptor by a novel, selective receptor antagonist enhances morphine-induced analgesia: Possible functional interaction of dimerized endothelin A and μ-opioid receptors. Biomed Pharmacother. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Nonaka M, Kamikubo Y, Ogawa H, Murayama T, Kurebayashi N, Sakairi H, Miyano K, Komatsu A, Dodo T, Nakano-Ito K, Yamaguchi K, Sakurai T, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 141 ページ: 111800-111800
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect or oral methadone on the QTc interval and pain in Japanese patients with cancer pain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kokubun, H., Takigawa, C., Chihara, S., Hara, S., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Jpn J Pharm Palliat Care Sci 巻: 14 ページ: 99-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin is a positive allosteric modulator of κ-opioid receptors but not δ-opioid receptors in the G-protein signaling pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, Manabe S, Komatsu A, Nonaka M, Mizuguchi T, Fujii H, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 2651-2651
  • DOI: 10.3390/cells10102651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vitro Analyses of Spinach-Derived Opioid Peptides, Rubiscolins: Receptor Selectivity and Intracellular Activities through G Protein- andβ-Arrestin-Mediated Pathways. (2021)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Y, Miyano K, Fujii H, Mizuguchi T, Kuroda Y, Nonaka M, Komatsu A, Ohshima K, Yamaguchi M, Yamaguchi K, Iseki1 M, Uezono Y, Hayashida M
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 19 ページ: 6079-6079
  • DOI: 10.3390/molecules26196079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] μオピオイド受容体をアロステリックに修飾する内因性非オピオイドペプチドの解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、目黒由行、吉田有輝、水口貴章、平山重人、成田年、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第16回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 立体的かつ構造改変が容易な新規δ、κ受容体作動薬の探索 ～CellKeyアッセイシステムを用いて～． (2023)
  • 著者名/発表者名: 渥美菜穂、宮野加奈子、唐木文霞、前山千晶、横田純礼、曽友佳、小村京子、野中美希、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第148回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] オピオイド製剤の鎮痛効果を高める投与法の工夫および新規鎮痛補助薬の開発． (2023)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第57回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ホウレン草含有ペプチド、ルビスコリン（δアゴニスト）の経口薬剤としての創薬の可能性． (2023)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンはμ-およびκ-オピオイド受容体活性を促進させる -オキシトシンのμ-およびκ-positive allosteric modulator (PAM)としての可能性- (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子．
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] μ/δ二量体オピオイド受容体作動薬SYK-663の薬効薬理評価． (2023)
  • 著者名/発表者名: 妻鳥日向子、平山重人、宮野加奈子、野中美希、松浦航太、山内つぐみ、藤塚亮次、林侑、白倉慎太郎、大島佳織、山田大輔、藤井秀明、上園保仁、斎藤顕宜．
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 7-アザノルボルナンのポリファーマコロジーを利用した安全性が高い鎮痛薬の創製研究． (2023)
  • 著者名/発表者名: 唐木文霞、髙森太朗、川上毅明、櫻井沙衣、日高恭子、石井圭、佐藤倫子、渥美菜穂、芦沢夏鈴、田口あい、浦明日香、成瀬瞳子、平山重人、野中美希、宮野加奈子、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] μ-δオピオイド受容体ヘテロダイマー選択的アゴニスト創出を志向したCYM51010類縁体の構造活性相関． (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田脩馬、渡邊彩花、吉田遙香、稲垣美紅、渥美菜穂、松嶋あおば、髙橋直樹、染谷僚人、芦澤夏鈴、田口あい、加賀谷龍、大島佳織、野中美希、宮野加奈子、唐木文霞、平山重人、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] オピオイドμ/δヘテロダイマーに対する新規モルヒナン誘導体の活性評価 -副作用及び鎮痛耐性の少ない新規鎮痛薬の開発を目指して- (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田遥香、山田大航、稲垣美紅、野中美希、宮野加奈子、平山重人、浦明日香、相磯沙耶花、室伏美佳、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Duolink近接ライゲーションアッセイを用いたμ/δ ORヘテロ二量体の可視化法の確立：μ/δ ORヘテロ二量体制御による新規鎮痛薬開発を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 浦明日香、宮野加奈子、曽友佳、平山重人、唐木文霞、野中美希、相磯沙耶花、室伏美佳、吉田遥香、藤井秀明、上園保仁
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] κオピオイド受容体作動薬ナルフラフィン誘導体の細胞内シグナル活性の評価；Gタンパク質およびβアレスチンを介した経路の選択性に着目して (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口政広、宮野加奈子、根本徹、原田幸昌、今出慧海、野村俊宗、唐澤佑輔、大島佳織、上園瑛子、小松茜、平山重人、藤井秀明、山口敬介、井関雅子、上園保仁、林田眞和
  • 学会等名: 第41回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 植物由来のG protein-biased δ opioid agonist ルビスコリンの細胞内活性経路解析および経口ペプチド薬開発の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐澤佑輔、宮野加奈子、山口政広、野中美希、山口敬介、井関雅子、上園保仁
  • 学会等名: 第41回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 支持療法・緩和医療科学分野での創薬進展：どこを工夫すれば目に見えて進むのか？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第14回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] フェンタニルによるオピオイド受容体の脱感作およびケタミン併用による脱感作抑制効果の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 溝渕有助、上園瑛子、宮野加奈子、佐藤哲文、森松博史、上園保仁
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第68回学術集会
• [学会発表] 新規エンドセリンA受容体拮抗薬によるオピオイドの鎮痛増強作用のメカニズムの解析:エンドセリンA受容体とμ-オピオイド受容体の二量体化による機能的相互作用の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、小松茜、野中美希、宮野加奈子、林田眞和、上園保仁
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第68回学術集会
• [学会発表] 経皮吸収可能なオピオイド製剤開発に向けた新規鎮痛化合物の薬理学的特性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小松茜、黒田唯、中山大輔、宮野加奈子、林田眞和、上園保仁
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第68回学術集会
• [学会発表] レミフェンタニルおよびフェンタニルによるオピオイド受容体脱感作様式の解析：受容体安定発現細胞を用いて (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園瑛子、溝渕有助、宮野加奈子、村田寛明、山口政広、唐澤祐輔、山口敬介、井関雅子、上園保仁
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第55回学術集会
• [学会発表] ケタミンはオピオイド反復投与によるμオピオイド受容体脱感作を回復させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 溝渕有助、上園瑛子、宮野加奈子、黒田唯、佐藤哲文、真鍋星、森松博史、上園保仁
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第55回学術集会
• [学会発表] 支持・緩和療法研究分野での創薬トランスレーショナルリサーチ：基礎研究のシーズをいかにして患者に届けることができるのか、その工夫は？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁
  • 学会等名: 第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] δオピオイド受容体作動薬のストレス誘発うつ様症状の治療効果とその副作用発現機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳田明久、南雲康行、片山璃沙子、上田壮志、上園保仁、山本直司、斉藤毅、沓村憲樹、長瀬博
  • 学会等名: 第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 難治性疼痛に対する基礎研究からのアプローチ～新規鎮痛薬（創薬）、ドラッグリポジショニング（漢方薬）、再生医療（間葉系幹細胞）を用いた対応～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、野中美希、宮野加奈子
  • 学会等名: 第30回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 招待講演